Линкерский расщепление и выпуск полезной нагрузки в лекарствах от АЦП
Антитела - Конъюгаты лекарств (ADC) полагаются на специализированные линкеры, которые соединяют целевые антитела с малыми - Эти линкеры классифицируются как расщепленные или не расщепленные, в зависимости от того, как они разлагаются в ячейке.
Расщепленные линкеры
Разумные линкеры предназначены для химически нестабильных, используя преимущества различий между внеклеточными и внутриклеточными условиями, такими как уровни pH и окислительно -восстановительный потенциал. Они также могут быть ферментативно деградированы в лизосомах.
Химически расщепляемые линкеры в основном включают кислоту - чувствительные линкеры (такие как перилен или карбонатные связи) и сниженные линкеры (такие как дисульфидные связи). Кислота - Чувствительные линкеры разрушаются в кислых средах, в частности, в эндосомах (рН 5,5–6,2) и лизосомах (рН 4,5–5,0), инициируя высвобождение полезной нагрузки.
Другим ключевым типом расщепленного линкера является фермент - чувствительный линкер, который разбивается внутриклеточными гидролитическими ферментами. Среди них линкеры на основе пептидов облегчают интернализацию лекарственного средства ADC посредством эндоцитоза и полагаются на лизосомальные катепсины для расщепления. Общий фермент - Чувствительные линкеры включают GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) и VC (val - cit) линкеры. Линкер GGFG особенно реагирует на катепсин L, что позволяет почти полное высвобождение DXD из его АЦП в течение 72 часов, в то время как катепсин B проявляет минимальную активность в этом процессе. Тем не менее, как катепсин, в лизосомах, и линкеры GGFG, и VC подвергаются расщеплению катепсином B в лизосомах или эндосомах опухолевых клеток, обеспечивая эффективное высвобождение лекарственного средства.
По сравнению с кислотой - расщепляемые и глутатион (GSH) - Расщепные линкеры, линкер GGFG предлагает большую стабильность в кровотоке, сводя к минимуму непреднамеренное высвобождение полезной нагрузки и повышение безопасности лекарств. Аналогичным образом, линкер VC остается стабильным в плазме и эффективно высвобождает препарат в опухолевых клетках, обеспечивая целенаправленную доставку.
Поскольку расщепляемые линкеры различаются по механизму, выбор правильной системы расщепления имеет решающее значение для эффективного тестирования лекарств. Общие системы испытательных систем in vitro для высвобождения полезной нагрузки включают подкисленный гомогенат печени (рН 5,0–6,0), подкисленную фракцию S9 печени (рН 5,0–6,0), лизосомы печени, опухолевые клетки и специфические ферменты, такие как катепсины B, M и L, глюкуронидаза, глутатион (GSH) и легум. Выбор системы зависит от типа линкера, будучи тестированием
Не - расщепляемые линкеры
Не - расщепляемые линкеры зависят от полного разбивки антител АЦП с помощью цитоплазматических и лизосомальных протеаз, что в конечном итоге высвобождает полезную нагрузку, прикрепленную к продукту деградации антител. Тем не менее, их эффективность в значительной степени зависит от высокой экспрессии антигена в опухолевых клетках и сильной способности конъюгированного лекарственного средства для обеспечения эффективного высвобождения полезной нагрузки.
Для исследований in vitro тестовые системы, такие как подкисленный гомогенат печени, подкисленная фракция печени S9 и лизосомы, могут эффективно ухудшать компонент антитела, способствуя высвобождению полезной нагрузки. Эти системы необходимы для оценки фармакокинетических свойств АЦП с использованием не - расщепляемых линкеров.
Ключевые слова: компоновщик ADC, выпуск полезной нагрузки, лизосома печени, лизосомальная стабильность, катаболизм лизосом, катепсин B, DS8201A, GGFG - DXD
Время публикации: 2025 - 03 - 21 12:00:09