Микросомы: предпочтительная метаболическая модель in vitro для неклинических исследований лекарств

Микросомы: предпочтительная метаболическая модель in vitro для неклинических исследований лекарств

Микросомы: определение и функции

В большинстве случаев микросомы относятся к сферическим, везикулярным мембранным структурам диаметром приблизительно 100 нм, образующихся в результате самого слияния фрагментированного эндоплазматического ретикулума (ER) во время гомогенизации клеток и дифференциального центрифугирования. Это гетерогенные сборки, включающие два фундаментальных компонента: мембраны ER и рибосомы. Микросомы в первую очередь обогащены цитохромом P450 (CYP450) оксидазными ферментами, которые играют ключевую роль в окислительном метаболизме и являются ключевыми ферментами в процессах метаболизма лекарственного средства.

In vitro микросомы сохраняют основные функции ER, включая синтез белка, белок гликозилирование и липидный биосинтез, обеспечивая универсальный инструмент для изучения различных биохимических и фармакологических процессов.

Рисунок 1: Микросомы (Источник: Интернет)

1. Ключевые органы в метаболизме наркотиков

Метаболизм лекарств относится к химическим изменениям, которые препарат претерпевает в организме, что приводит к структурным модификациям. Этот процесс, также известный как биотрансформация, в основном происходит в органах, таких как печень, почки, легкие, желудок, кишечник и кожа. Среди них печень является основным местом метаболизма лекарственного средства, за которым следует почки как второй по величине орган.

В печени препарат - Метаболизирующие ферменты катализируют структурные трансформации, которые обычно можно классифицировать на две фазы: метаболизм фазы I и метаболизм фазы II.

• Метаболизм фазы I (реакция фазы I): эта фаза включает окислительные, восстановительные или гидролитические реакции, которые генерируют промежуточные продукты, часто включающие электрофильные группы и кислородные радикалы. Эти реакции могут привести к гепатотоксичности.
• Метаболизм фазы II (реакция фазы II): эта фаза состоит из реакций конъюгации, которые в первую очередь служат для детоксикации лекарств. После метаболизма большинство лекарств теряют свою фармакологическую активность, хотя меньшинство может стать активными терапевтическими агентами.

Печень обрабатывает приблизительно 70% - 80% общего метаболизма лекарств, подчеркивая его центральную роль в биотрансформации.

В дополнение к печени, почки вносят значительный вклад в метаболизм лекарств, что составляет около 10% - 20% от общей метаболической активности. Почки выделяют лекарства и их метаболиты посредством фильтрации и секреции. Тем не менее, их способность к выделению лекарств ограничена, что может привести к накоплению определенных лекарств и потенциальной токсичности.

Помимо печени и почек, другие органы, такие как кишечные ферментные системы и легкие, также играют роль в влиянии на поглощение лекарств, распределение и метаболизм, хотя и в меньшей степени.

Рисунок 2: Реакция, катализируемая монооксигеназой (источник: Интернет)

2. Ключевые ферменты в органах метаболизации лекарств

Как обсуждалось, метаболизм лекарств в первую очередь зависит от правильного функционирования различных ферментных систем в печени, почках, желудочно -кишечном тракте и других органах. Понимание ферментативных профилей этих органов имеет важное значение для комплексного изучения процессов метаболизма лекарств.

Ферменты, участвующие в метаболизме лекарств, обычно классифицируются на два класса: микросомальные ферментные системы и не - Микросомальные ферментные системы.

• Микросомальные ферментные системы:
  Эти ферменты в основном локализованы в липофильных мембранах эндоплазматического ретикулума в клетках печени и других клетках. Наиболее важной группой окислительных ферментов в печеночных микросомах является печеночная микросомальная смешанная - Функциональная оксидазная система, также известная как монооксигеназы (CYP450). Эти ферменты представляют собой первичный путь для метаболизма лекарственного средства в организме, способный катализировать широкий спектр окислительных реакций. Процесс биотрансформации, катализируемый этими ферментами, требует участия цитохрома P450 (CYP450), кофермента II, молекулярного кислорода, Mg²⁺, флавопротеинов, белков железа, не -- -гема и других кофакторов.
  Кроме того, UDP - Глюкуронозилтрансферазы (UGT), ключевой компонент метаболизма фазы II, также присутствуют на люминальной стороне эндоплазматической ретикулумы, что делает ферменты UGT частью микросомальной системы.
• Не - Микросомальные ферментные системы:
  Также известные как ферменты типа II, они включают UGT, сульфотрансферазы (Sults), глутатион - S - трансферазы (GSTS), N - ацетилтрансферазы (NAT) и аминокислотные конъюгирующие ферменты. Не - Микросомальные ферменты в основном облегчают метаболизм фазы II.

Помимо его физиологической роли в поддержании баланса воды и электролита и выделения эндогенных и экзогенных веществ, почка также является ключевым органом для метаболических биотрансформаций фазы I и фазы II.

• Фаза I метаболизм в почке:
  Включает в себя ферменты P450, дегидрогеназы и различные монооксигеназы, хотя их концентрации и активность значительно ниже, чем в печени, что делает метаболизм почек I менее доминирующим.
• Метаболизм фазы II в почке:
  В первую очередь включает в себя UGT, Sults, GSTS, NATS и аминокислотные конъюгирующие ферменты, играющие важную роль в метаболизме почечных лекарств.

Кишечный кишечник, как один из крупнейших пищеварительных органов, также играет критическую роль в метаболизме лекарств. В кишечном тракте многие препараты подвергаются метаболическим реакциям, которые превращают их в более выделяемые и элинируемые метаболиты. Эти метаболические процессы происходят через два пути:

1. Ферментативный метаболизм в эпителиальных клетках кишечника, которые включают такие ферменты, как CYP450, UGT и липазы.
2. Микробный - опосредованный метаболизм кишечной микробиотой.

Вместе эти ферментативные системы в разных органах обеспечивают эффективный метаболизм и клиренс лекарств, подчеркивая сложность и интеграцию путей метаболизма лекарственного средства в организме.

Однако с постоянными достижениями в медицине вдыхаемые лекарства привлекли значительное внимание в последние годы из -за их быстрого поглощения, быстрого начала действия и способности обходить первое метаболизм. В отличие от обычных пероральных препаратов, вдыхаемые составы доставляют лекарства непосредственно в легочные ткани, избегая первых печеночных эффектов. Это подчеркивает важность исследования метаболизма лекарств в легких для вдыхания.

Легкие содержат различные лекарственные средства - Метаболизирующие ферменты, включая ферменты P450, гидролазы, конъюгационные ферменты, моноаминные оксидазы и флавин, содержащие монооксигеназы. Среди них ферменты легочного P450 играют критическую роль в биотрансформации ксенобиотиков, инактивации вдыхаемых химических канцерогенов и детоксикации легочных токсинов.

В итоге,Метаболизм лекарств в организме, как правило, является скоординированным процессом с участием нескольких органов и ферментных систем. Таким образом, на ранней фазе развития неклинического препарата выбор подходящих моделей in vitro имеет решающее значение для выяснения метаболических путей и выявления ключевых метаболизирующих ферментов.

3. Модели метаболизма лекарственного средства in vitro: микросомы

По сравнению с исследованиями метаболизма in vivo, исследования in vitro минимизируют вмешательство в физиологические факторы, что позволяет прямому наблюдать взаимодействие между лекарствами и ферментами. Следовательно, модели метаболизма in vitro стали предпочтительным выбором во время ранней разработки лекарств. Общие модели для исследований метаболизма лекарственного средства in vitro включают микросомы, фракции S9, цитозоль, гомогенаты тканей и первичные клетки. Учитывая, что печень является основным местом метаболизма лекарств, печени и их субклеточными компонентами -такие как микросомы печени, фракции S9 печени, гомогенаты ткани печени и цитозоль печени-являются основными моделями изучения метаболизма лекарств.

Микросомы, в частности, представляют собой везикулярные мембранные структуры, полученные из фрагментированной эндоплазматической ретикулумы, которая сами собирается во время гомогенизации клеток и дифференциального центрифугирования. Они широко распространены в органах, таких как печень, почки, кишечник и легкие. Поскольку микросомы содержат ферменты фазы I, такие как цитохром P450 (CYP450) и ферменты фазы II, такие как UGT и Sults, они охватывают широкий спектр метаболических путей для различных лекарств. Таким образом, выбор ткани - Специфические микросомы являются критическим шагом в исследовании метаболизма лекарственного средства in vitro.

Кроме того, в соответствии с техническими рекомендациями для неклинических фармакокинетических исследований лекарств, экспериментальных животных, таких как мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, миниатюрные свиньи и обезьяны. Для инновационных лекарств следует использовать по крайней мере два вида, а один - грызун, а другой - не - Помимо видов животных, гуманизированные материалы -такие как микросомы печени человека-также подчеркиваются в качестве ключевых инструментов для неклинических исследований ADME. Следовательно, выбор микросомов из нескольких видов, включая людей, является ключевым фактором в исследовании метаболизма лекарств.

В свете этого,ИФАЗА, как ведущий поставщик биологических реагентов in vitro, успешно разработал продукты микросом, полученные из различных тканей множества видов, включая людей, обезьян, собак, крыс и мышей. Эти продукты предлагают широкий спектр вариантов исследований по различиям в видах, метаболической стабильности, ингибировании P450 и фенотипировании метаболического фермента.

Благодаря строгим показателям контроля качества IPHASE обеспечивает надежность продукта, помогая клиентам сэкономить время и повысить эффективность. Ифазные микросомы являются идеальным выбором для неклинических исследований in vitro.

Преимущества продуктов ифазных микросом:

• Согласие:Все ткани, используемые в производстве, поставляются через сертифицированные каналы с четкой отслеживаемостью.
• Безопасность:Производственные ткани протестируются на патогенные микроорганизмы для обеспечения качества и безопасности продукта.
• Высокое качество:Продукты подвергаются строгому внутреннему контролю качества, обеспечивая большие размеры партий с минимальной изменчивой между -
• Настраиваемость:Аптированные продукты микросом от конкретных видов или тканей доступны для удовлетворения уникальных требований клиента.

Используя многолетние исследования и разработки,ИФАЗАвыпустил высокие результаты исследований в рамках нескольких областей и категорий. Эти продукты служат важными инструментами для ранней разработки лекарств, предлагая новые материалы, методы и методы для изучения наук о жизни. Они также предоставляют удобные решения для исследований генетической токсичности в пищевых продуктах, фармацевтических препаратах и ​​химических веществах.

Мы с нетерпением ждем поддержки исследователей с нашими инновационными и надежными продуктами!



Нажмите на правильную кнопку, чтобы связаться с нами！