Jeden - Stop Product: Riešenie pre V vitro ADC Research

Konjugát protilátky - liečiva (ADC) je relatívne nový typ biotechnologického liečiva, ktorý spája terapeutické zlúčeniny malých molekúl na zacielenie protilátok/fragmentu protilátok linkami. Táto konjugácia môže nielen zvýšiť stabilitu lieku, ako aj presnosť zacielenia, ale tiež znížiť klinickú toxicitu a vedľajšie účinky, a preto zlepšuje terapeutický index liečiva. Jednou z hlavných výhod ADC je to, že má terapeutické účinky na tradičné lieky s malými molekulami a špecifickosť protilátky, takže sa používa hlavne na cielené anti - nádorové ošetrenie.

1. 1. Štruktúrne zloženie ADC

ADC pozostáva z troch častí: fragment protilátok/protilátky, linker a zlúčenina malých molekúl. Časť protilátky je zvyčajne endocytovaná: jej hlavnou funkciou je sprostredkovať cieľovú fagocytózu závislých od protilátky - cieľovým spôsobom. Linker by mal byť dostatočne stabilný na to, aby sa obeh podopiera o degradácii alebo aspoň minimalizoval degradáciu pred dosiahnutím cieľového orgánu. Po vstupe do cieľového orgánu sa aktívne zlúčeniny malých molekúl rýchlo uvoľnia, aby sa vytvoril farmakodynamický účinok na cieľové bunky.

Po vstupe do tela sa môžu viazať na antigény na povrchu cieľových buniek s vedením ich monoklonálnych protilátok a ďalej sa prenášajú do cieľových buniek. Po vstupe do buniek (hlavne v lyzozómoch) môžu ADC uvoľňovať toxíny s malými molekulami alebo analógy toxínu (t.j. efektorové molekuly) chemickým/enzymatickým účinkom na „zabíjanie“ cieľových buniek. Aj keď ADC kombinujú výhodu vysokej špecifickosti monoklonálnych protilátok a silnej cytotoxicity malých molekulárnych toxínov, prinášajú aj ich farmakokinetický výskum veľa výziev.

Obr. 1 Štruktúra liečiva ADC

2. 2.Pharmacokinetické charakteristiky ADC

Pokiaľ ide o molekulovú hmotnosť a priestorový objem, protilátka predstavuje hlavne štruktúru ADC. Všeobecne platí, že ADC vykazuje mnoho farmakokinetických charakteristík podobných charakteristikám samotnej protilátky. Pretože však ADC je kombináciou 3 molekúl, je potrebné súčasne skúmať prítomnosť a distribúciu každej zložky spolu s jej metabolitmi.

Preto je farmakokinetická štúdia ADC zložitejšia ako tradičné lieky proti nádorom, čo je jav, ktorý sa odráža hlavne v procese absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (ADME). ADC sa podáva injekciou, takže jej distribúcia je podobná distribúcii lieku protilátok. Sú špecificky distribuované do antigénov v tkanivách s veľkými objemami krvi, ako je pečeň, obličky a iné orgány. Pečeň je najväčší liek metabolizujúci orgán v ľudskom tele. Keď ADC vstupuje do lyzozómu (alebo acifikovaného homogenátu pečene), toxické účinky zložky malých molekúl a farmakologických metabolitov sa uvoľňujú z ADC a potom sa metabolizujú enzýmom p450 cytochrómom v pečeni. Súčasne sa môže vyskytnúť aj interakcia liečiva - liečiva vyplývajúca z indukcie enzýmu alebo inhibície enzýmu.

V konečnom dôsledku, po metabolizme ADC, môžu byť niektoré voľné efektorové malé molekuly, peptidy s malými molekulovou hmotnosťou, aminokyselinové efektorové molekuly a metabolické fragmenty protilátok s malá molekulová hmotnosť vylúčené do stolíkov glomerulárnou filtráciou alebo transporterovou sprostredkovaním.

Obr. 2 Funkčný mechanizmus ADC lieky

（Zdroj ： Acta Pharm Sin B. 2020 SEP; 10 (9): 1589 - 1600）

3. 3. „Jeden - zastavenie“ Riešenie pre štúdium Vitro o ADC

Technické usmernenia pre ne - klinický výskum ADC vydaného Centrom pre hodnotenie liekov (CDE) ukladajú relevantné požiadavky na výskumnú stratégiu a základný rámec štúdie ADC v ne - klinickom štádiu a zdôrazňujú potrebu in - Vitro a in - Vivo štúdie o farmakologickom mechanizme a farmacodynamických účinkoch ADC.

S cieľom uspokojiť potreby zákazníkov na začiatku štúdie Vitro v ADC v klinickom štádiu IPHASE ako lídra v biologických činidlách v - V vitro štúdiách inovatívnych liekov vytvorilo produktové riešenie „One Stop“ pre in vitro štúdie ADC. Pri vývoji ADC je prvým krokom určenie špecifickej formy uvoľňovania užitočného zaťaženia a zvyčajne sa test uvoľňovania užitočného zaťaženia V vitro vykonáva v inkubačnom systéme frakcie pečeňovej frakcie S9, lyzozomálneho prostredia, okysleného homogenátu pečene alebo cieľových buniek. Po druhé, na riešenie komplexných farmakokinetických charakteristík ADC spoločnosť IPHASE vyvinula úplnú škálu rodu viacerých viacerých, viacnásobných produktov tried a viac - organov, z ktorých si zákazníci môžu vybrať na podporu počiatočného skríningu metabolizmu liekov.

Súlad

Výrobky sa získavajú z oficiálnych zdrojov s jasným a sledovateľným pôvodom.

Bezpečnosť

Zvieratá sa testujú na infekčné látky, aby sa zabezpečila kvalita a bezpečnosť výrobku.

Vysoká čistota

Čistota buniek môže dosiahnuť viac ako 90%.

Vysoká životaschopnosť

Životaschopnosť buniek môže dosiahnuť viac ako 85%, aby vyhovovala potrebám zákazníkov.

Vysoká výťažnosť

Miera zhodnocovania môže prekročiť 90%.

Prispôsobiteľný

Podľa osobitných potrieb zákazníka môžeme poskytovať prispôsobené služby pre neobvyklé druhy a tkanivá.

Nižšie je uvedený zoznam niektorých produktov spoločnosti IPHASE.