Mikrosomet: Modeli metabolik i preferuar in vitro për hulumtimin jo klinik të ilaçeve

Mikrosomet: Modeli metabolik i preferuar in vitro për hulumtimin jo klinik të ilaçeve

Mikrosomet: Përkufizimi dhe Funksionet

Në shumicën e rasteve, mikrosomet i referohen strukturave sferike, vezikulare të membranës afërsisht 100 nm në diametër, të formuara nga vetë - bashkimi i retikulës endoplazmatike të fragmentuar (ER) gjatë homogjenizimit të qelizave dhe centrifugimit diferencial. Këto janë asamble heterogjene që përmbajnë dy përbërës themelorë: membranat ER dhe ribozomet. Mikrosomet janë pasuruar kryesisht me enzima oksidaza të citokromit P450 (CYP450), të cilat luajnë një rol kryesor në metabolizmin oksidativ dhe janë enzimat kryesore në proceset e metabolizmit të drogës.

In vitro, mikrosomet mbajnë funksionet thelbësore të ER, duke përfshirë sintezën e proteinave, glikozilimin e proteinave dhe biosintezën e lipideve, duke siguruar një mjet të gjithanshëm për studimin e proceseve të ndryshme biokimike dhe farmakologjike.

Figura 1: Mikrosomet (Burimi: Interneti)

1. Organet kryesore në metabolizmin e drogës

Metabolizmi i drogës i referohet ndryshimeve kimike që një ilaç pëson brenda trupit, duke rezultuar në modifikime strukturore. Ky proces, i njohur edhe si biotransformim, kryesisht ndodh në organe të tilla si mëlçia, veshkat, mushkëritë, stomaku, zorrëve dhe lëkura. Midis këtyre, mëlçia është vendi kryesor i metabolizmit të drogës, i ndjekur nga veshkat si organi i dytë më i rëndësishëm.

Brenda mëlçisë, droga - enzimat metabolizuese katalizojnë transformimet strukturore që përgjithësisht mund të klasifikohen në dy faza: metabolizmi i fazës I dhe metabolizmi i fazës II.

• Metabolizmi i fazës I (reagimi i fazës I): Kjo fazë përfshin reaksione oksiduese, reduktuese ose hidrolitike që gjenerojnë produkte të ndërmjetme, shpesh duke përfshirë grupe elektrofilike dhe radikalë të oksigjenit. Këto reagime mund të çojnë në hepatotoksicitet.
• Metabolizmi i fazës II (reagimi i fazës II): Kjo fazë përbëhet nga reaksione të konjugimit, të cilat kryesisht shërbejnë për të detoksifikuar ilaçet. Pas metabolizmit, shumica e ilaçeve humbasin aktivitetin e tyre farmakologjik, megjithëse një pakicë mund të bëhet agjentë terapeutikë aktivë.

Mëlçia merret me afërsisht 70% - 80% të metabolizmit të përgjithshëm të ilaçeve, duke nënvizuar rolin e tij qendror në biotransformim.

Përveç mëlçisë, veshkat kontribuojnë ndjeshëm në metabolizmin e drogës, duke llogaritur rreth 10% - 20% të aktivitetit total metabolik. Veshkat nxjerrin ilaçe dhe metabolitët e tyre përmes filtrimit dhe sekretimit. Sidoqoftë, aftësia e tyre për sekretim të drogës është i kufizuar, i cili mund të çojë në akumulimin e ilaçeve të caktuara dhe toksicitetit të mundshëm.

Përtej mëlçisë dhe veshkave, organe të tjera si sistemet e enzimave të zorrëve dhe mushkëritë gjithashtu luajnë një rol në ndikimin e thithjes, shpërndarjes dhe metabolizmit të ilaçeve, megjithëse në një masë më të vogël.

Figura 2: Reagimi i katalizuar nga monooksigjenaza (Burimi: Internet)

2. Enzimat kryesore në organet metabolizuese të drogës

Siç u diskutua, metabolizmi i drogës varet kryesisht nga funksionimi i duhur i sistemeve të ndryshme të enzimave në mëlçi, veshkat, traktin gastrointestinal dhe organet e tjera. Të kuptuarit e profileve enzimatike të këtyre organeve është thelbësore për një studim gjithëpërfshirës të proceseve të metabolizmit të drogës.

Enzimat e përfshira në metabolizmin e drogës në përgjithësi kategorizohen në dy klasa: sisteme enzimë mikrosomale dhe sisteme enzimë jo - mikrosomale.

• Sisteme enzimë mikrosomale:
  Këto enzima janë lokalizuar kryesisht në membranat lipofile të retikulës endoplazmatike në qelizat e mëlçisë dhe qelizat e tjera. Grupi më i rëndësishëm i enzimave oksiduese në mikrosomet hepatike është sistemi i mikrosomës hepatike të përzier - Funksioni Oxidase, i njohur gjithashtu si monoksigjenaza (CYP450). Këto enzima paraqesin rrugën parësore për metabolizmin e drogës në trup, të aftë për të katalizuar një gamë të gjerë të reaksioneve oksiduese. Procesi i biotransformimit i katalizuar nga këto enzima kërkon përfshirjen e citokromit P450 (CYP450), koenzimën II, oksigjenin molekular, mg²⁺, flavoproteinat, proteinat jo - heme hekuri dhe kofaktorët e tjerë.
  Për më tepër, UDP - Glucuronosyltransferases (UGTS), një përbërës kryesor i metabolizmit të fazës II, janë gjithashtu të pranishëm në anën luminale të retikulit endoplazmatik, duke i bërë enzimat UGT pjesë të sistemit mikrosomal.
• Sistemet e enzimës jo - mikrosomale:
  Të njohura gjithashtu si enzima të tipit II, këto përfshijnë UGTS, Sulfotransferaza (SULTS), Glutathione - S - Transferazat (GST), N - Acetiltransferazat (NATS) dhe enzimat konjuguese të aminoacideve. Enzimat jo - mikrosomale kryesisht lehtësojnë metabolizmin e fazës II.

Përtej rolit të tij fiziologjik në ruajtjen e ekuilibrit të ujit dhe elektrolitit dhe ekskreton substancat endogjene dhe ekzogjene, veshka është gjithashtu një organ kryesor për fazën I dhe fazën II biotransformime metabolike.

• Faza I metabolizmi në veshkë:
  Përfshinë enzimat P450, dehidrogjenazat dhe monoksigjenazat e ndryshme, megjithëse përqendrimet dhe aktivitetet e tyre janë dukshëm më të ulëta se ato në mëlçi, duke e bërë metabolizmin e fazës së veshkave më pak mbizotëruese.
• Faza II metabolizmi në veshkë:
  Kryesisht përfshin UGTS, SULTS, GST, NATS dhe enzima konjuguese të aminoacideve, duke luajtur një rol të madh në metabolizmin e drogës renale.

Zorrja, si një nga organet më të mëdha të tretjes, gjithashtu luan një rol kritik në metabolizmin e drogës. Në traktin e zorrëve, shumë ilaçe pësojnë reaksione metabolike që i shndërrojnë ato në metabolitë më të ekskretueshëm dhe eliminues. Këto procese metabolike ndodhin përmes dy shtigjeve:

1. Metabolizmi enzimatik brenda qelizave epiteliale të zorrëve, i cili përfshin enzima të tilla si CYP450, UGTS dhe lipazat.
2. Mikrobik - Metabolizmi i ndërmjetësuar nga mikrobiota e zorrëve.

Së bashku, këto sisteme enzimatike në organe të ndryshme sigurojnë metabolizmin efikas dhe pastrimin e ilaçeve, duke theksuar kompleksitetin dhe integrimin e rrugëve të metabolizmit të drogës në trup.

Sidoqoftë, me përparimet e vazhdueshme në mjekësi, ilaçet thithëse kanë tërhequr vëmendje të konsiderueshme vitet e fundit për shkak të thithjes së shpejtë të tyre, fillimit të shpejtë të veprimit dhe aftësisë për të anashkaluar së pari - Pass Metabolizmin. Për dallim nga ilaçet me gojë konvencionale, formulimet e thithura japin ilaçe direkt në indet pulmonare, duke shmangur së pari hepatike - kalojnë efektet. Kjo nënvizon rëndësinë e hetimit të metabolizmit të drogës brenda mushkërive për formulime thithëse.

Mushkëritë përmbajnë një shumëllojshmëri të enzimave metabolizuese të ilaçeve, duke përfshirë enzimat P450, hidrolazat, enzimat e konjugimit, oksidazat monoamine dhe flavin - që përmbajnë monooksigjenaza. Midis këtyre, enzimat pulmonare P450 luajnë një rol kritik në biotransformimin e ksenobiotikës, joaktivizimin e kancerogjenëve kimikë të thithur dhe detoksifikimin e toksinave pulmonare.

Në përmbledhje,Metabolizmi i drogës brenda trupit është zakonisht një proces i koordinuar që përfshin organe të shumta dhe sisteme enzimë. Kështu, gjatë fazës së hershme të zhvillimit të ilaçeve jo -klinike, zgjedhja e modeleve të përshtatshme in vitro është thelbësore për sqarimin e rrugëve metabolike dhe identifikimin e enzimave kryesore metabolizuese.

3. Modelet e metabolizmit in vitro të ilaçeve: Mikrosomet

Në krahasim me studimet in vivo të metabolizmit, studimet in vitro minimizojnë ndërhyrjen nga faktorët fiziologjikë, duke lejuar vëzhgimin e drejtpërdrejtë të ndërveprimeve midis ilaçeve dhe enzimave. Si pasojë, modelet e metabolizmit in vitro janë bërë zgjedhja e preferuar gjatë zhvillimit të hershëm të ilaçeve. Modelet e zakonshme për studimet e metabolizmit in vitro të ilaçeve përfshijnë mikrosome, fraksione S9, citosol, homogjena të indeve dhe qelizat parësore. Duke pasur parasysh që mëlçia është vendi kryesor i metabolizmit të drogës, qelizat hepatike dhe përbërësit e tyre nënqelizorë -Të tilla si mikrosomet e mëlçisë, fraksionet e mëlçisë S9, homogjenet e indeve të mëlçisë dhe citosoli i mëlçisë-janë modelet kryesore për studimin e metabolizmit të drogës.

Mikrosomet, konkretisht, janë struktura të membranës vezikulare që rrjedhin nga retikula endoplazmatike e fragmentuar që vetë - mblidhen gjatë homogjenizimit të qelizave dhe centrifugimit diferencial. Ato shpërndahen gjerësisht në organe të tilla si mëlçia, veshkat, zorrët dhe mushkëritë. Ndërsa mikrosomet përmbajnë enzima fazore I si citokromi P450 (CYP450) dhe enzimat e fazës II si UGTS dhe SULTS, ato përfshijnë një gamë të gjerë të rrugëve metabolike për ilaçe të ndryshme. Kështu, zgjedhja e indeve - Mikrosome specifike është një hap kritik në hulumtimin e metabolizmit in vitro të ilaçeve.

Për më tepër, sipas udhëzimeve teknike për studime farmakokinetike joklinike të ilaçeve, kafshët eksperimentale si minjtë, minjtë, lepujt, derrat e guineve, qentë, derrat miniaturë dhe majmunët përdoren zakonisht. Për ilaçe inovative, të paktën dy specie duhet të përdoren, me njërën nga një brejtës dhe tjetra një specie jo - Përtej specieve shtazore, materiale të humanizuara -siç janë mikrosomat e mëlçisë njerëzore-theksohen gjithashtu si mjete kryesore për studime jo klinike të ADME. Si pasojë, zgjedhja e mikrosomave nga specie të shumta, përfshirë njerëzit, është një konsideratë kryesore në hulumtimin e metabolizmit të drogës.

Në dritën e kësaj,Ifaza, si një ofrues kryesor i reagentëve biologjikë in vitro, ka zhvilluar me sukses produkte mikrosome që rrjedhin nga inde të ndryshme të specieve të shumta, përfshirë njerëzit, majmunët, qentë, minjtë dhe minjtë. Këto produkte ofrojnë një gamë të gjerë opsionesh për studime mbi ndryshimet e specieve, stabilitetin metabolik, frenimin P450 dhe fenotipizimin e enzimës metabolike.

Me masa të rrepta të kontrollit të cilësisë, iPhase siguron besueshmërinë e produktit, duke ndihmuar klientët të kursejnë kohë dhe të përmirësojnë efikasitetin. Mikrosomat iPhase janë zgjidhja ideale për hulumtime jo -klinike in vitro.

Përparësitë e produkteve të mikrosome iPhase:

• Pajtueshmëria:Të gjitha indet e përdorura në prodhim burohen përmes kanaleve të çertifikuara me gjurmë të qartë.
• Siguria:Indet e prodhimit testohen për patogjenët për të siguruar cilësinë dhe sigurinë e produktit.
• Cilësi e lartë:Produktet i nënshtrohen kontrollit rigoroz të cilësisë së brendshme, duke siguruar madhësi të mëdha të grupeve me ndryshueshmëri minimale ndër - grupe.
• Personalizueshmëria:Produkte të përshtatura mikrosome nga specie ose inde specifike janë në dispozicion për të përmbushur kërkesat unike të klientit.

Vitet e përdorimit të ekspertizës R&D,Ifazaka nisur reagentë të lartë të hulumtimit në fund nëpër fusha dhe kategori të shumta. Këto produkte shërbejnë si mjete thelbësore për zhvillimin e drogës në fillim - faza, duke ofruar materiale, metoda dhe teknika të reja për të eksploruar shkencat e jetës. Ato gjithashtu ofrojnë zgjidhje të përshtatshme për studime të toksicitetit gjenetik në ushqim, farmaceutikë dhe kimikate.

Ne mezi presim të mbështesim studiuesit me produktet tona inovative dhe të besueshme!



Klikoni në butonin e djathtë për të na kontaktuar