СПЕЗИВАЊЕ ЛИНКЕРА И ОБАВЕШТЕЊЕ О БИЉУ У АДЦ ДРОКОВИ
Антитело - Коњугати са дрогом (АДЦ) се ослањају на специјализоване везе који повезују циљање антитела на мале - молекуле токсин. Ови везници су категорисани као цепани или не растући, у зависности од тога како се деградирају у ћелији.
ЦЕПЕВАБЛЕ ЛИНКЕРС
Цјеловински линкови су дизајнирани да буду хемијски нестабилни, искориштавајући разлике између ванћелијских и унутарћелијских услова као што су нивои пХ и потенцијал од редокса. Такође могу бити ензимски деградирани унутар лизосома.
Хемијски цепави линкери пре свега укључују кисели - осетљиве линкове (као што су перилен или карбонатни обвезнице) и редуцибилне везе (као што су дисулфидне обвезнице). Ацид - осетљиви линкери разграђују се у киселом окружењу, посебно у ендосомима (пХ 5,5-6,2) и лизосоме (пХ 4,5-5.0), покретање издања корисног оптерећења.
Још једна кључна врста цепара је ензим - осетљива веза, која се разграђује интрацелуларним хидролитским ензимима. Међу њима, пептидске - повезивачи олакшавају интернализацију лекова АДЦ путем ендоцитозе и ослањају се на лизосомалне катепсине за цепање. Заједнички ензим - осетљиви линкови укључују ГГФГ (Гли - Гли - Гли) Гли) и ВЦ (Вал - ЦИТ) Линкери. ГГФГ Линкер је посебно реагован на катепсин Л, што омогућава скоро потпуно ослобађање ДКСД-а од свог АДЦ-а у року од 72 сата, док је Цатхепсин Б показује минималну активност у овом процесу. Међутим, и ГГФГ и ВЦ линкери пролазе цепање катепсином Б у лизосомима или ендосомима тумора ћелија, осигуравајући ефикасну пуштање на лекове.
У поређењу са киселином - цепањем и глутатионском (ГСХ) - Цјеловинским линкерима, ГГФГ Линкер нуди већу стабилност у крвотоку, минимизирајући ненамјерно ослобађање корисног оптерећења и унапређење безбедности лекова. Слично томе, ВЦ Линкер остаје стабилан у плазми и ефикасно ослобађа лек у туморским ћелијама, осигуравајући циљану испоруку.
Пошто се цепави линкови разликују у механизму, избор система праве цепања је пресудан за ефикасно испитивање лекова. Уобичајени ин витро испитивачки системи за отпуштање корисног оптерећења укључују закисељени хомогенат јетре (пХ 5,0-6.0), закисељена јетре С9 фракције (пХ 5,0-6.0), лизосоме јетре, лизосоме јетре, туморске ћелије и специфичне ензиме, као што су катепсини Б, М и Л, глукуронидазу, глутатион и легумаин. Избор система зависи од врсте тестира везе
Неколико цепави линкери
Некорачиви линкови зависе од потпуног распада АДЦ антитела цитоплазмичким и лизосомалним протеастима, на крају ослобађају корисну оптерећење приложене на производу деградације антитела. Међутим, њихова ефикасност се снажно ослања на високи израз антигена у туморским ћелијама и снажној могућности интернализације коњугованог лека да би се осигурало ефикасно ослобађање корисног оптерећења.
За ин витро студије, тестирани системи као што је закисељена хомогената јетре, закисељена је јетре С9 фракција и лизосоме могу ефикасно деградирати антитело компонента, олакшавајући ослобађање корисног оптерећења. Ови системи су од суштинског значаја за процену фармакокинетичких својстава АДЦ-а користећи нецеване везе.
Кључне речи: АДЦ Линкер, издање коритова, лизосома јетре, лизосомална стабилност, лизосома катаболизам, катепсин Б, ДС8201А, ГГФГ - ДКСД
Вријеме после пута: 2025 - 03 - 21 12:00:09