Превозници и њихове улоге у фармакологији

Транспортери и њихове улоге

Транспортери су широки класа трансмбране протеина који обухватају ћелијску мембрану многих ткива и играју суштинску улогу у контроли проласка ендогеног (природно се појављују у организму) и егзогене (стране) супстанце. Ови интегрални протеини мембране делују као молекуларни произвођачи да регулишу унутрашњу целину осигуравајући да суштинске хранљиве материје, метаболите и хормони уђу у ћелију, док су токсична једињења и лекови, често се одликују, често у односу на градијент концентрације. У контексту фармакологије ", превозници лека" углавном се односе на оне протеине који користе посебне механизме за померање терапијских средстава преко биолошких баријера. Две главне породице доминирају у овом процесу: АТП - Везивање касете (АБЦ) суперфомили и носач раствора (СЛЦ) суперфомили.

АБЦ Транспортери: АТП - Вођени врата

АБЦ Транспортери су примарни активни превозници који сносе енергију са АТП хидролизе да премештају широк избор супстрија - као што су јони, липиди, пептиди и ћелијске мембране и лекове и преко концентрације. Халлмарк ових преводилаца је њихово високо очувано нуклеотидним - доменима који везују и хидролизе АТП и њихови вишеструки преносни домени (ТМДС) који пружају подлогу - специфичан пролаз. Њихова енергетска - зависна функција је пресудна не само за одржавање ћелијске хомеостазе и учешће у метаболичкој детоксикацији, већ и за допринос отпорности на лекове. На пример, активним ефликалним хемотерапијским средствима из ћелија рака смањују концентрацију интрацелуларног лека, умањујући терапијску ефикасност и доводе до вишеструког отпора (МДР).

СЛЦ транспортери: олакшани и секундарни активни системи

За разлику од АБЦ транспортера, припадници растворног носача (СЛЦ) суперфомили обично не захтевају директну АТП хидролизу. Уместо тога, СЛЦ транспортери функционишу углавном као секундарни активни или олакшани превозници. Они искориштавају потребне електрохемијске градијете - често генеришене ионским пумпама - да би се покренули уношење или ослобађање подлога, као што су глукоза, аминокиселине, неуротрансмитери и различити органски јони. Многи лекови који су хидрофилни или показују лову пасивну мембранску пропусност зависе од ових преводилаца за ћелијски унос и накнадне активности. Пошто их возе ионски градијенти, а не АТП, СЛЦ транспортери обично нуде високо регулисано средство за постизање специфичности подлоге и усмереног превоза који је пресудан за физиолошке и фармаколошке процесе.

Љекор у односу на унос: функционална специјализација

У укупној шеми превоза лека, одређени превозници су специјализовани за дрогу, док други олакшавају уношење лека. Транспортери из Еффлукса, углавном из породице АБЦ, користе АТП хидролизу да активно уклања једињења из ћелија. Ова функција је од виталног значаја за ограничавање апсорпције у баријерним ткивима и за заштиту осетљивих органа. Укупни превозници, претежно унутар породице СЛЦ, испоручују лекове и ендогене молекуле у ћелије, осигуравајући њихову биорасположивост и омогућавање њихових планираних фармаколошких акција на циљним локацијама. Заједно, координирана акција транспортера из еффлукса и уноса одређује концентрацију, дистрибуцију и елиминацију у плазми многим терапијским једињењима, чиме утиче на ефикасност и токсичност.

Кључни превозници и њихове улоге

МДР1 (П - Гликопротеин, АБЦБ1)

Као један од најчешће проучених АБЦ транспортера, МДР1 (обично познат и као П - ГП) претежно је изражено у баријерним ткивима као што су црева, јетра и баријера у крви (БББ). Активним пумпањем дрога и ксенобиотика из ћелија, п - ГП ограничава усмену апсорпцију лекова и обезбеђује брзу елиминацију из централног нервног система. Клинички је прекомерна експресија П - ГП-а у туморима значајан допринос вишеструким отпорности, изазов који захтева или употребу алтернативних терапијских стратегија или коадминистрације хемосенситизатора који инхибирају њену функцију. П - ГП-ова способност да се превози широк спектар структурно неповезаних једињења - од антителошког средства за антибиотике илуструје своју кључну улогу у заштитној физиологији и фармакотерапији.

БСЕП (пумпа за извоз соли биле, АБЦБ11)

БСЕП је јетра - специфичан транспортер АБЦ који је од виталног значаја за правилан излучивање жучних киселина из хепатоцита у Биле Цаналицули. Овај процес је од суштинског значаја за варење и апсорпцију прехрамбених масти и за одржавање хомеостазе жучне киселине. Поремећај БСЕП функције - да ли је кроз генетске мутације или инхибиције изазване леком - може резултирати холестазом, стањем који карактерише оштећеног ударног тока. Холестаттицне болести јетре могу напредовати до тешке хепатотоксичности, чинећи БСЕП критичном циљу и за скрининг потенцијалних хепатотоксичних лекова и за развој терапије за лечење колестатских услова.

БЦРП (Протеин против рака дојке, АБЦГ2)

БЦРП је још један АТП - зависни транспортер Еффлук-а који се широко изражава у ткивима као што су плацента, јетра, црево и баријера у крви. У контексту диспозиције дрога, БЦРП ограничава системску изложеност терапијских средстава, укључујући хемотерапеутике и антивирулове, пумпајући их из ћелија. Његова стратешка локализација у бачрним ткивима помаже у заштити плода и мозга од Ксенобиотика. Генетске варијације или деремелилирани израз БЦРП-а могу изменити биорасположивост лека и уплетени су у отпорност на хемотерапију, што га чини пресудном фактором у персонализованој медицини и фармакокинетичкој профилирању.

Мате1 / Мате2 - К (Мултидруг и токсин екструзијски протеини)

Ови превозници су део СЛЦ суперфомили и пре свега су изражени у бубрежним и јетреним ткивима. Мате1 и Мате2 - К Рад у комбинацији са басолатерално смјештеним транспортерима органских катиона (као што је октобар у бубрегу) да посредује излучивање позитивно набијених лекова и токсина. Екструдинг катионске подлоге у урин или жучи, ови протеини помажу у одржавању клиренса на дрогу и минимизирају системску токсичност. Њихов функционални интегритет је од суштинског значаја за спречавање акумулације лекова, што може довести до нежељених догађаја, укључујући нефротоксичност.

ОАТП1Б1 (Органски анионски превоз полипептида 1Б1, СЛЦО1Б1)

Претежно се изражава на синусоидном мембрану хепатоцита, ОАТП1Б1 је кључни транспортер за унос одговоран за јелење разноликост разних лекова, укључујући статине, антибиотике и агенте за антибиотике и антибиотике. Овај транспортер такође игра кључну улогу у уносу ендогених једињења као што су билирубин, стероидни коњугате и хормони штитњаче. Варијанте у Ген-у СЛЦО1Б1 могу значајно утицати на фармакокинетику дроге, на пример, мењајући стопе за чишћење статина и повећањем ризика од миопатије. Сходно томе, ОАТП1Б1 је централни фокус у фармакогеном и персонализованој медицини.

ОАТ1 (органски Анион Транспортер 1, СЛЦ22А6)

Оат1 се углавном изражава на басолатералном мембрану бубрежне проксималне ћелије тубула и одговоран је за уношење широког спектра органских аниона из крвотока. Ове подлоге укључују не само ендогене метаболите - као што су урате и цикличне нуклеотиде - већ и егзогена једињења попут антивируса, не - стероидне анти - инфламаторне лекове (НСАИД) и токсини за животну средину. Варијације у функцији ОАТ1 или изражавања могу утицати на фармакокинетику лека и допринети нефротоксичности индукованој дроги. Централна улога транспортера у бубрежном одобрењу чини је важним маркером за предвиђање и управљање негативним реакцијама лека у бубрегу.

Резиме и клиничке импликације

Заједно ови превозници оркестрирају сложену мрежу апсорпције, дистрибуције, метаболизма и процеса излучивања (АМЕ) који су основни за фармакотерапију. Њихова комбинована акција не само утиче на терапијску ефикасност и токсичност лекова, већ и поднела виталне физиолошке процесе - од жучног формирања и уноса хранљивих материја у детоксикацију и интераганску комуникацију. У развоју лекова, разумевање функционалних карактеристика и генетске варијабилности ових транспортера је од суштинског значаја. Помаже у предвиђању интеракције лекова на дрогу, персонализацију режима лечења и ублажавајући штетне ефекте. Истраживачи и клиничари континуирано раде на расписивању детаљних механизама транспортерске акције, чији је циљ превазилажење изазова као што је вишеструки отпор и лек - изазвана повреда јетре или жига.

Кључне речи: АТП - Везива касета (АБЦ), АБЦ транспортер, мембрана весицле, МДР1 (П - ГП), БСЕП, БЦРП, МАТЕ1, МАПЕ2Б1, МДЦК ИИ, ЦАЦО - 2 Инхибиција транспортера, Претпостављивачка нацрт нацрта на лековима Студије, ХЕК293 Моцк, Моцк СЛЦ транспортер