Студија Сирна (Олиго): Улога ГАЛНАЦ - Сирна коњугати у лизосомалној стабилности и достава сирне за превазилажење Сирни Есцапе

Кључне речи: ГАЛНАЦ - Сирна, сирна Достава, сирна Есцапе, Лизосоми јетре, лизосоме хепатоцита, тритозома, лизосома катаболизма, лизосомална стабилност, фосфатаза лизосомалне киселине

Ифасе производ

Увођење
Терапије засноване на РНА - појавиле су се као трансформативни приступ у лечењу различитих болести кроз циљани генски пригушивање. Међу тим третманима, сирна лека добијају пажњу на њихову побољшану специфичност и ефикасност. Главни изазов у ​​достави СиРНА осигурава ефикасну сирни побјег од ендоцитне стазе пре разградње у лизосомима јетре и лизосоме хепатоцита. Ин витро студије се све више фокусирају на то како Формулације СиРНА промовишу Сирну, док су интеракције са ћелијским компонентама. Ова интеракција укључује критичне факторе као што су лизизома катаболизам, лизосомална стабилност и деградација лизосомалне киселине фосфатазе. Оптимизација ових параметара је од суштинског значаја за унапређење испоруке СиРНА и постизање ефикасне СИРНА бијега.

СИРНА ДОСТАВА И ЛИСОСОМАЛНА ТРАКА
Ефективна достава СиРНА на хепатоцити често се ослања на носаче као што су липидни наночестица (ЛНПС) или коњугате попут ГАЛНАЦ-а - Сирна, која циља јетра - специфичне рецепторе јетре. Упркос овим иновацијама, значајан део Сирне је трговине људима на лизосоме јетре и лизосоме хепатоцита, где доводи на деградацију. Кисело окружење, обогаћено фосфатазом лизосомалне киселине, изазова лизосомалне стабилности и омета сирни бијег. Да би се побољшала терапијски исходи, истраживање Сирне се фокусира на побољшање Сирни Есцапе из ових лизосомалних преграда, на тај начин побољшање укупне испоруке СиРНА.

Механизам ГАЛНАЦ - СИРНА коњугати

Галнац - Сирна коњугати су обећавајући приступ за доставу СиРНА, који користи високу специфичност Н - везујућа ацетилгалатосамин (ГАЛНАЦ) за асиалоглицопротеин рецепторе (АСГПР) на хепатоцитима. Ова интеракција олакшава брзу ендоцитозу, омогућавајући Сирни да ефикасно уђе у ћелије јетре. Након уноса, коњугати су интернализирани путем Цлатхрин - обложених јама, који се ослобађају у ћелијску лумен и накнадно активирају рна уплитање (РНАИ) дисоцијацијом од своје сиалил - ГАЛНАЦ линкери.

Да би се побољшала стабилност и терапијска ефикасност ГАЛНАЦ - Сирна коњугата, користи се неколико хемијских модификација:

• 2 '- Ф и 2' - ОМЕ Модификације- Ове модификације спречавају деградацију РНасе-а, задржавајући компатибилност са машинама за интерференције РНА (РНАИ), опонашајући биофизичка својства Природне 2 'ОХ групе.
• ПХОСФОРОТОИОАТАТЕ МОДИФИКАЦИЈЕ- Додавање фосфоротиоататних група на 5 'и 3' крајевима сирне стране повећава потенцију, стабилност и трајност РНАИ ин виво.
• Оптимизирани РНАИ окидачи- Цоммон Сирна дизајни укључују 21/21 нуклеотидни образац са 19 базних парова и 3 'прекривачи, а 21/23 нуклеотидни предложак, који има тупим 5' водичом страндом крај и 3 'прекривења. Ове оптимизације побољшавају сирну ефикасност и дуговечност.

Лизосомалне баријере
Путовање Сирне од управе до места акције у хепатоцитима је препуно препрека, посебно секвестрације и деградације у лизосомима јетре и лизосоме хепатоцита. Агресивни катаболизам лизосома у овим преградама, дијелом од стране ензима попут фосфатазе лизосомалне киселине, компромитује лизосомалну стабилност и ограничења сирне бекства. Превладавање ових лизосомалних баријера је пресудно за успешну доставу Сирни. Аванси у - Сирни технологија фокусира се на модулацију лизосоме катаболизма за унапређење лизосомалне стабилности и промовишу ефикаснију Сирни бекство из и јетрених лизосома и лизосома јетре и лизосоме хепатоцита.

Лисосом катаболизам и разградња сирне
У хепатоцитима је катаболизам лисосом главна препрека стабилности терапијске сирне. Унутар киселог окружења јетрених лизосома и хепатоцита лизосома, ензимским активностима - укључујући оне лизосомалне киселине фосфатазе-убрзавање сирне разградње сирне. Ова разградња угрожава лизосомалну стабилност и смањује прозор за ефикасан бијег Сирни. Недавне студије о сирни формулацијама показале су да модулирање активности фосфатазе лизосомалне киселине може ублажити катаболизам лизосома, на тај начин очување сирне интегритета и побољшања СИРНА испоруке и сирнице.

Користећи моделе Тритосоме у истраживању СиРНА
Поред уобичајених лизосомалних студија, изоловани тритосоми нуде напредни модел за процену лизосомалног понашања. Конкретно, пацов Тритосоми јетре - који су јетрени лизосоми натоварени не - јонским сурфактантима - били су запослени као предиктивни ин витро систем за проучавање лизосома катаболизма и стабилности мембране. Ови модели Тритосоме омогућавају истраживачима да уско опонашају и квантификују ензимске процесе разградње који утичу на стабилност сирне. Укључивањем увида од тритозома јетре пацова, научници могу боље да оптимизирају стратегије формулације за побољшање сиринског бекства, на крају доприносе ефикаснијим терапијима заснованом на РНА -

Метаболички истраживачки систем и избор олигонуклеотида

Као и код традиционалних лекова малих молекула, Формулације СиРНА захтевају свеобухватне ин витро студије метаболичке стабилности током преникличког развоја. Ове студије оцењују утицај лизосоме катаболизма и улогу фосфатазе лизосомалне киселине у деградирајуће сирнице унутар лизосома јетре и лизосоме хепатоцита. Акценат се ставља на оптимизацију доставе СиРНА и осигуравање робусног сирни бекство. Различити тестни системи - као што су хомогенирање јетре, изоловане лизосоме јетре и примарни хепатоцити-су запослени да опонашају јетрени окружење. Повећавање лизосомалне стабилности кроз ове процене кључни је за побољшање перформанси лекова Сирна.

Закључак

Сирна терапеутици трансформишу прецизну медицину омогућавањем циљаним генским силовањем, иако изазови попут разградње лизосом остају. Киселе лизосоме и ензими попут лизосомалне киселине фосфатазе ометају сирну стабилност, али иновације попут Галнац - Сирна коњугати и хемијске модификације (нпр. 2 '- Ф / 2' - ОМЕ, фосфоротиоат) Побољшајте трајност и лизосомално бијег. Ин витро студије са моделима јетре додатно оптимизују ове формулације, а удруже се на начин ефикаснијег третмана заснованих на РНА.