Mikrosomer: Den föredragna metaboliska in vitro för icke -klinisk läkemedelsforskning

Mikrosomer: Den föredragna metaboliska in vitro för icke -klinisk läkemedelsforskning

Mikrosomer: Definition och funktioner

I de flesta fall hänvisar mikrosomer till sfäriska, vesikulära membranstrukturer ungefär 100 nm i diameter, bildad av själv - fusionen av fragmenterad endoplasmatisk retikulum (ER) under cellhomogenisering och differentiell centrifugering. Dessa är heterogena sammansättningar som innefattar två grundläggande komponenter: ER -membran och ribosomer. Mikrosomer är främst anrikade med cytokrom P450 (CYP450) oxidasenzymer, som spelar en viktig roll i oxidativ metabolism och är viktiga enzymer i läkemedelsmetabolismprocesser.

In vitro behåller mikrosomer de väsentliga funktionerna hos ER, inklusive proteinsyntes, proteinglykosylering och lipidbiosyntes, vilket ger ett mångsidigt verktyg för att studera olika biokemiska och farmakologiska processer.

Bild 1: Mikrosomer (källa: Internet)

1. Nyckelorgan i läkemedelsmetabolism

Läkemedelsmetabolismen hänvisar till de kemiska förändringarna som ett läkemedel genomgår i kroppen, vilket resulterar i strukturella modifieringar. Denna process, även känd som biotransformation, förekommer främst i organ som levern, njurarna, lungorna, mage, tarmar och hud. Bland dessa är levern det huvudsakliga platsen för läkemedelsmetabolism, följt av njurarna som det näst viktigaste organet.

Inom levern katalyserar läkemedel - metaboliserande enzymer strukturella transformationer som i allmänhet kan klassificeras i två faser: fas I -metabolism och fas II -metabolism.

• Fas I -metabolism (fas I -reaktion): Denna fas involverar oxidativa, reduktiva eller hydrolytiska reaktioner som genererar mellanprodukter, ofta inklusive elektrofila grupper och syrradikaler. Dessa reaktioner kan leda till hepatotoxicitet.
• Fas II -metabolism (fas II -reaktion): Denna fas består av konjugeringsreaktioner, som främst tjänar till att avgifta läkemedel. Efter metabolism förlorar de flesta läkemedel sin farmakologiska aktivitet, även om en minoritet kan bli aktiva terapeutiska medel.

Levern hanterar cirka 70% - 80% av den totala läkemedelsmetabolismen, vilket understryker dess centrala roll i biotransformation.

Förutom levern bidrar njurarna väsentligt till läkemedelsmetabolismen och står för cirka 10% - 20% av den totala metaboliska aktiviteten. Njurarna utsöndrar läkemedel och deras metaboliter genom filtrering och utsöndring. Emellertid är deras kapacitet för läkemedelsutsöndring begränsad, vilket kan leda till ackumulering av vissa läkemedel och potentiell toxicitet.

Utöver levern och njurarna spelar också andra organ som tarmenzymsystemen och lungorna en roll för att påverka läkemedelsabsorption, distribution och metabolism, om än i mindre utsträckning.

Bild 2: Reaktion katalyserad av monooxygenas (källa: Internet)

2. Viktiga enzymer i läkemedelsmetaboliserande organ

Som diskuterats beror läkemedelsmetabolismen främst på korrekt funktion av olika enzymsystem i levern, njurarna, gastrointestinala kanaler och andra organ. Att förstå de enzymatiska profilerna för dessa organ är avgörande för en omfattande studie av läkemedelsmetabolismprocesser.

Enzymer involverade i läkemedelsmetabolism kategoriseras vanligtvis i två klasser: mikrosomala enzymsystem och icke -mikrosomala enzymsystem.

• Mikrosomala enzymsystem:
  Dessa enzymer är främst lokaliserade i de lipofila membranen i endoplasmatisk retikulum i leverceller och andra celler. Den viktigaste gruppen oxidativa enzymer i levermikrosomer är de levermikrosomala blandade - -funktionens oxidas -system, även känt som monooxygenaser (CYP450). Dessa enzymer representerar den primära vägen för läkemedelsmetabolism i kroppen, som kan katalysera ett brett spektrum av oxidativa reaktioner. Biotransformationsprocessen katalyserad av dessa enzymer kräver involvering av cytokrom P450 (CYP450), koenzym II, molekylärt syre, mg²⁺, flavoproteiner, icke -hem -järnproteiner och andra cofaktorer.
  Dessutom finns UDP - glukuronosyltransferaser (UGT), en nyckelkomponent i fas II -metabolism, också på den luminala sidan av endoplasmatisk retikulum, vilket gör UGT -enzymer till en del av det mikrosomala systemet.
• Icke -mikrosomala enzymsystem:
  Även känd som typ II -enzymer, dessa inkluderar UGT: er, sulfotransferaser (SULT), glutation - S - Transferaser (GST), N - acetyltransferaser (Nats) och aminosyrakonjugerande enzymer. Icke - mikrosomala enzymer underlättar främst fas II -metabolism.

Utöver dess fysiologiska roll för att upprätthålla vatten och elektrolytbalans och utsöndrande endogena och exogena ämnen är njurarna också ett viktigt organ för fas I och fas II metaboliska biotransformationer.

• Fas I Metabolism i njuren:
  Inkluderar p450 -enzymer, dehydrogenaser och olika monooxygenaser, även om deras koncentrationer och aktiviteter är betydligt lägre än de i levern, vilket gör njurfas I -metabolismen mindre dominerande.
• Fas II -metabolism i njurarna:
  I huvudsak involverar UGT: er, SULT, GSTS, NATS och aminosyrakonjugerande enzymer, spelar en viktig roll i njurläkemedelsmetabolismen.

Tarmen, som ett av de största matsmältningsorganen, spelar också en kritisk roll i läkemedelsmetabolismen. I tarmkanalen genomgår många läkemedel metaboliska reaktioner som förvandlar dem till mer utsöndrade och eliminerbara metaboliter. Dessa metaboliska processer förekommer via två vägar:

1. Enzymatisk metabolism inom tarmepitelceller, som involverar enzymer såsom CYP450, UGT och lipaser.
2. Mikrobiell - Medierad metabolism genom tarmmikrobiota.

Tillsammans säkerställer dessa enzymatiska system i olika organ effektiv metabolism och clearance av läkemedel, vilket belyser komplexiteten och integrationen av läkemedelsmetabolismvägar i kroppen.

Men med de kontinuerliga framstegen inom medicinen har inhalerade läkemedel fått betydande uppmärksamhet under de senaste åren på grund av deras snabba absorption, snabba åtgärder och förmåga att kringgå först - passera metabolism. Till skillnad från konventionella orala läkemedel levererar inhalerade formuleringar medicinering direkt till lungvävnaderna och undviker lever -effekter i lever. Detta belyser vikten av att undersöka läkemedelsmetabolismen inom lungorna för inhalerade formuleringar.

Lungorna innehåller en mängd läkemedel - metaboliserande enzymer, inklusive p450 -enzymer, hydrolaser, konjugeringsenzymer, monoaminoxidaser och flavin - som innehåller monooxygenaser. Bland dessa spelar pulmonala P450 -enzymer en kritisk roll i biotransformationen av xenobiotika, inaktivering av inhalerade kemiska cancerframkallande ämnen och avgiftning av lungtoxiner.

SammanfattningsvisLäkemedelsmetabolism i kroppen är vanligtvis en koordinerad process som involverar flera organ och enzymsystem. Under den tidiga icke -kliniska läkemedelsutvecklingsfasen är det således att välja lämpliga in vitro -modeller avgörande för att belysa metaboliska vägar och identifiera viktiga metaboliserande enzymer.

3. In vitro -läkemedelsmetabolismmodeller: mikrosomer

Jämfört med in vivo -metabolismstudier minimerar in vitro -studier störningar från fysiologiska faktorer, vilket möjliggör direkt observation av interaktioner mellan läkemedel och enzymer. Följaktligen har metabolismmodeller in vitro blivit det föredragna valet under tidig läkemedelsutveckling. Vanliga modeller för in vitro -läkemedelsmetabolismstudier inkluderar mikrosomer, S9 -fraktioner, cytosol, vävnadshomogenater och primära celler. Med tanke på att levern är den huvudsakliga platsen för läkemedelsmetabolism, leverceller och deras subcellulära komponenter -såsom levermikrosomer, lever S9 -fraktioner, levervävnadshomogenater och levercytosol-är de primära modellerna för att studera läkemedelsmetabolism.

Mikrosomer är specifikt vesikulära membranstrukturer härrörande från fragmenterade endoplasmiska retikulum som själv - monterar under cellhomogenisering och differentiell centrifugering. De är allmänt fördelade i organ som lever, njurar, tarmar och lungor. Eftersom mikrosomer innehåller fas I -enzymer som cytokrom P450 (CYP450) och fas II -enzymer som UGT och SULT, omfattar de ett brett spektrum av metaboliska vägar för olika läkemedel. Således är val av vävnad - Specifika mikrosomer ett kritiskt steg i forskning om in vitro -läkemedelsmetabolism.

Enligt de tekniska riktlinjerna för icke -kliniska farmakokinetiska studier av läkemedel används vanligtvis experimentella djur som möss, råttor, kaniner, marsvin, hundar, miniatyrgrisar och apor. För innovativa läkemedel bör minst två arter användas, varav en är en gnagare och den andra en icke -gnagarearter. Utöver djurarter, humaniserade material -som mänskliga levermikrosomer-betonas också som nyckelverktyg för icke -kliniska ADME -studier. Följaktligen är att välja mikrosomer från flera arter, inklusive människor, en viktig övervägande inom läkemedelsmetabolismforskning.

I ljuset av detta,Ifassom en ledande leverantör av in vitro -biologiska reagens, har framgångsrikt utvecklat mikrosomprodukter härrörande från olika vävnader av flera arter, inklusive människor, apor, hundar, råttor och möss. Dessa produkter erbjuder ett brett utbud av alternativ för studier om artsskillnader, metabolisk stabilitet, P450 -hämning och metabolisk enzymfenotypning.

Med strikta kvalitetskontrollåtgärder säkerställer iPhase produktens tillförlitlighet, hjälper kunder att spara tid och förbättra effektiviteten. IPhase -mikrosomer är det ideala valet för in vitro icke -klinisk forskning.

Fördelar med iPhase -mikrosomprodukter:

• Efterlevnad:Alla vävnader som används i produktionen kommer från certifierade kanaler med tydlig spårbarhet.
• Säkerhet:Produktionsvävnader testas för patogener för att säkerställa produktkvalitet och säkerhet.
• Hög kvalitet:Produkter genomgår rigorös intern kvalitetskontroll, vilket säkerställer stora satsstorlekar med minimal inter - batchvariabilitet.
• Anpassningsbarhet:Skräddarsydda mikrosomprodukter från specifika arter eller vävnader finns tillgängliga för att uppfylla unika klientkrav.

Utnyttja år av FoU -expertis,Ifashar lanserat hög - Slutforskningsreagens över flera fält och kategorier. Dessa produkter fungerar som väsentliga verktyg för läkemedelsutveckling i tidig stadium och erbjuder nya material, metoder och tekniker för att utforska biovetenskap. De tillhandahåller också praktiska lösningar för genetiska toxicitetsstudier i mat, läkemedel och kemikalier.

Vi ser fram emot att stödja forskare med våra innovativa och pålitliga produkter!



Klicka på höger knapp för att kontakta oss！