Antibody - Dawa huunganisha dhana na mifumo

Utangulizi wa dawa za ADC

Antibody - Conjugates ya Dawa (ADCs) inawakilisha darasa linalovunjika la matibabu ya saratani yaliyokusudiwa iliyoundwa ili kuongeza hali na ufanisi wa chemotherapy. Kwa kuchanganya antibodies za monoclonal na mawakala wenye nguvu wa cytotoxic, ADCs hutoa dawa moja kwa moja kwa seli za saratani, kupunguza uharibifu wa tishu zenye afya. Kwanza kabisa katika miaka ya 1980, ADCs zimeibuka kuwa matibabu yaliyothibitishwa kliniki, na zaidi ya dazeni FDA - mawakala walioidhinishwa, pamoja na Adcetris ® (Brentuximab Vedotin) na Kadcyla ® (trastuzumab emtansine).

Vipengele vya msingi vya ADC

ADCs zinajumuisha vitu vitatu muhimu:

• - Antibody:Anti -monoclonal antibody (mAb) ambayo hufunga kwa tumor - antigen maalum (k.v. HER2 katika saratani ya matiti au CD30 katika lymphoma). Antibody inahakikisha kulenga sahihi kwa seli za saratani.
• - Kiunganishi:Daraja la kemikali linalounganisha antibody na upakiaji. Uimara wake huamua ikiwa dawa hiyo inatolewa katika damu au seli za saratani.
• - Upakiaji:Dawa ya cytotoxic (k.v., auristatins, maytansinoids) inayohusika na kuua seli za saratani.

- Kemia ya Kiunganisho cha ADC

Viunga ni muhimu katika kusawazisha utulivu wa ADC na ufanisi. Wanaanguka katika vikundi viwili:

1. Viunganisho vyenye wazi

Hizi kutolewa kwa malipo chini ya hali maalum ya ndani:

• - ph - Viunganisho nyeti:Kuharibika katika mazingira ya asidi (k.v., endosomes/lysosomes). Mfano: Viunganisho vya Hydrazone vilivyotumika katika MyLotarg ® (Gemtuzumab ozogamicin).
• - Enzyme - Viunga nyeti:Imewekwa na protini (k.v., cathepsin B) au phosphatases. Mfano: Valine - Viunganisho vya Citrulline katika Adcetris ®.
• - Glutathione - Viunga nyeti:Kutegemea viwango vya juu vya glutathione ya ndani kuvunja vifungo vya kutofautisha.

2. - Viunganisho visivyoweza - vyema

Hizi zinahitaji uharibifu kamili wa antibody katika lysosomes ili kutolewa mzigo wa malipo (k.v. Viunganisho vya thioether katika Kadcyla ®). Viunganisho visivyo vya wazi vinatoa utulivu mkubwa wa plasma lakini kikomo athari ya mtazamaji.

Njia za kutolewa kwa malipo

Utaratibu wa kutolewa kwa dawa unategemea aina ya kiunganishi:

1. Viunganisho vyenye wazi:

• - Mazingira ya tindikali:PH - Viunga nyeti vya Hydrolyze katika endosomes (ph ~ 5-6).
• - Cleavage ya enzymatic:Protini katika lysosomes huvunja peptide - viunganisho vya msingi.
• - Kupunguza:Viwango vya juu vya glutathione katika seli za saratani hupunguza vifungo vya kutofautisha.
• - Athari ya Mtazamaji:Malipo ya malipo yaliyotolewa yanaweza kugawanyika ndani ya seli za jirani, zenye faida kwa tumors kubwa lakini ni hatari kwa seli za afya zilizo karibu.

2. Viunganisho visivyo vya -

• Antibody imechanganywa katika lysosomes, ikitoa upakiaji wa malipo (k.m. lysine - MCC - DM1 katika Kadcyla ®).Hakuna athari ya mtazamaji, uwezekano wa kupunguza - sumu ya lengo.

Changamoto na mwelekeo wa siku zijazo

• - Uteuzi wa lengo:Antijeni lazima zionyeshwa sana kwenye tumors ili kuepusha - lengo/kuzima - sumu ya tumor.
• - Uboreshaji wa Kiunganisho:Kusawazisha utulivu na kutolewa kwa madawa ya kulevya bado ni muhimu.
• - Index ya matibabu:Kuboresha Dawa - Uwiano wa Antibody (DAR) na mbinu za ujumuishaji (k.v. Tovuti - Ushirikiano maalum) ili kuongeza ufanisi.
• - Uvumbuzi:Antibodies za bispecific, dawa za kulevya - viunganisho vya msingi, na matibabu ya mchanganyiko na vizuizi vya ukaguzi ni chini ya uchunguzi.

Hitimisho

ADCs zinaonyesha kuunganika kwa dawa ya usahihi na oncology, kutoa suluhisho zilizopangwa kupambana na saratani. Kama teknolojia za kiunganishi na mseto wa malipo ya mapema, ijayo - ADCs za kizazi zinaahidi ufanisi mkubwa na athari zilizopunguzwa, ikisisitiza jukumu lao kama nguzo za tiba ya kisasa ya saratani.

Keywords: Kiunganisho cha ADC, Kutolewa kwa Payload, Lysosome ya ini, utulivu wa lysosomal, catabolism ya lysosome, Cathepsin B, DS8201a, GGFG - DXD