Matumizi ya cytochrome P450 (CYP450) na UDP - glucuronosyltransferase (UGT) Enzymes katika madawa ya kulevya - Masomo ya mwingiliano wa dawa kuhusu phenotype ya metabolic na kizuizi cha enzyme

Maneno muhimu: Dawa ya kulevya - mwingiliano wa madawa ya kulevya (DDI), cytochrome P450 (CYP450 enzyme), UDP - Glucuronosyltransferase (UGT), kizuizi cha enzyme, CYP450 Enzyme metabolic utafiti, CYP1A2, CYP2B6, CYPP2C9, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C9, CYPP2C9 CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• Mazao ya iphase

Kumbuka: Enzymes za CYP kawaida hutumiwa naMfumo wa kuzaliwa upya wa NADPH/ NADPHnaPBS
Enzymes za UGT kawaida hutumiwa naMfumo wa incubation wa UGTna PBS.

Metabolism ina jukumu muhimu katika hatima ya dawa, kuathiri utupaji wao kwa mwili wote na hivyo kuathiri mfiduo wa tovuti na athari. Hii hufanyika hasa kwenye ini, lakini inaweza pia kutokea katika viungo vya ziada. Uchunguzi wa hivi karibuni umebaini uwepo na umuhimu wa utendaji wa enzymes za dawa za kulevya (DME) kwenye ubongo.Cytochrome p450 enzyme (CYP)naUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) pia ni washiriki muhimu katika biotransformation ya dawa ndani ya mfumo mkuu wa neva (CNS).

• Cytochrome P450 (CYP)

Cytochrome P450 inatawala awamu ya 1 ya kimetaboliki (oxidation, kupunguzwa, hydrolysis), uhasibu kwa zaidi ya 75% ya kimetaboliki ya dawa. Subtypes muhimu ni pamoja na CYP3A4 (50% ya kimetaboliki ya dawa) na CYP2D6 (20% ya kimetaboliki ya dawa). CYP hubadilisha dawa za lipophilic kuwa metabolites za polar, kukuza excretion.

Hepatocytes ya msingi ni hepatocytes iliyotengwa moja kwa moja kutoka kwa ini ya binadamu au ya wanyama, na imekuwa mfano unaopendelea utafiti wa kimetaboliki ya dawa kwa sababu ya utunzaji wao wa shughuli za enzyme za CYP na umuhimu wa kisaikolojia. Mfano wa hepatocytes ya msingi ni mfano wa tathmini unaokubaliwa zaidi kwa ujanibishaji wa enzyme ya CYP katika tasnia, taaluma, na vyombo vya udhibiti. Kama mfumo wa simu za rununu, hepatocyte ya binadamu inaundwa na receptors za nyuklia, waanzishaji wa CO na vizuizi, jeni inayolenga na watangazaji, na vile vile dawa ya kulevya inayoweza kuwa na uwezo wa ile ya ini na inaweza kuiga kwa ufanisi ujanibishaji wa dawa za wagombea na metabolites zao.

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - Glucuronosyltransferases ni sehemu ya msingi ⅱ Enzyme ambayo hutumia asidi ya glucuronic kama wafadhili wa sukari ili kuchochea kumfunga asidi ya glucuronic na vitu vya nje na vikundi vya polar, kukuza kibali chake. UGT ya binadamu inasambazwa sana na kuonyeshwa katika tishu kama ini, utumbo mdogo, figo, tumbo, na mapafu. Ini ndio chombo kikuu katika mwili wa mwanadamu ambacho hupitia athari za asidi ya glucuronic, na subtypes nyingi za UGT zinaonyeshwa kwenye ini. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, na UGT2A1 imesambazwa katika tishu za ziada, na athari ya asidi ya glucuronic inayotokea katika tishu za ziada inahusiana sana na kunyonya na uchomaji wa dawa.

• Maombi muhimu katika maendeleo ya dawa

Mfano wa uchunguzi wa vitro: CYP au Enzymes za UGT kama microsomes ya ini/ hepatocytes ya msingi hutumiwa kwa majaribio ya ini ya ini/ hepatocytes ili kutathmini kiwango cha metabolic na nusu ya maisha ya dawa za wagombea, na kisha kutathmini utulivu wa metabolic wa dawa za wagombea (kama vile CYP3A4, na kuzuia. Kutumia seli zilizohaririwa kutabiri tofauti za kliniki za metabolic.

Dawa - mwingiliano wa dawa za kulevya (DDI)Utafiti: Kufanya majaribio ya kizuizi cha CYP kugundua ikiwa dawa za mgombea zinazuia Enzymes muhimu za CYP (kama CYP3A4, CYP2C9) na kutabiri hatari ya kliniki ya DDI. Fanya majaribio ya kuzuia UGT kutathmini athari za dawa kwenye shughuli za UGT. Kugundua athari ya induction ya dawa kwenye CYP/UGT kupitia uchambuzi wa hepatocytes ya msingi.

Maendeleo ya njia za uchambuzi wa kibaolojia: Utafiti wa Enzymes za CYP na UGT una jukumu muhimu katika maendeleo ya njia ya bioanalytical na uthibitisho wa kimetaboliki ya dawa na masomo ya maduka ya dawa (DMPK). Tumia matawi ya kibaolojia yaliyo na metabolites za CYP/UGT (kama vile bile na plasma) kwa tathmini ya athari ya matrix, ongeza njia za LC - MS/MS, na epuka athari za kuzuia/athari za uimarishaji.

Utafiti wa polymorphism ya maumbile: UGT1A1 na jeni zingine ambazo zinadhibiti usemi wa enzyme ya UGT ni jeni muhimu zinazohusika katika mizunguko ya metabolic ya binadamu. Pamoja na maendeleo ya maduka ya dawa, imegundulika kuwa polymorphism yao ya maumbile inahusiana na viwango fulani vya kimetaboliki ya dawa, ambayo kwa upande huathiri tukio, maendeleo, na matibabu ya magonjwa na mambo mengine mengi.

Kujifunza juu ya tofauti za spishi: Linganisha tofauti za shughuli za enzyme ya CYP ya hepatocytes za msingi kama vile wanadamu, panya, na mbwa, na kuongeza mkakati wa mpito kutoka kwa preclinical hadi matumizi ya kliniki.

• Kizuizi cha enzyme

Enzyme ya CYP iliyoingilianakizuizi cha enzymeInahusu jambo ambalo misombo fulani inaweza kuzuia shughuli za enzymes fulani za metaboli za CYP450, na kusababisha kimetaboliki polepole, kupunguza viwango vya kibali, na kuongezeka kwa mfiduo wa dawa fulani wakati unatumiwa kwa mchanganyiko, na hivyo kusababisha hatari ya usalama. Kulingana na mifumo tofauti ya kuzuia, athari ya kuzuia dawa kwenye Enzymes za CYP450 inaweza kugawanywa katika kizuizi kinachoweza kubadilishwa na wakati - kizuizi cha kutegemeana (TDI). Uzuiaji wa wakati unaotegemea, pia unajulikana kama kizuizi kisichobadilika, kwa ujumla inahusu malezi ya tata kati ya dawa ya mgombea na enzyme ya CYP kupitia vifungo vya ushirikiano, na kusababisha uvumbuzi wa enzyme usiobadilika. Athari ya kizuizi cha inhibitor kwenye enzyme haitoweka mara moja baada ya kizuizi kuondolewa, lakini inaonyesha wakati wa sifa za kutegemeana.

• CYP450 Enzyme metabolic phenotyping utafiti

Kwa sasa, kuna njia kuu tatu za kutambua enzyme metabolic phenotype ya CYP450: njia ya kuzuia ya kuchagua, njia ya kibinadamu ya CYP450 isoenzyme, na njia ya uchambuzi wa uunganisho. Njia ya kuzuia ya kuchagua inaweza kugawanywa katika njia ya kuzuia kemikali na njia ya kuzuia antibody. Inajumuisha kupima shughuli ya kimetaboliki ya microsomes ya ini ya binadamu kwenye dawa na bila kuongezwa kwa safu ya vizuizi vya kemikali vya cyp450 au antibodies, ili kuchunguza ikiwa kimetaboliki ya dawa za kulevya huathiriwa na kizuizi cha seli za mahesabu ya seli za mahesabu ya seli za seli za mahesabu ya seli za binadamu. Enzyme metabolic phenotype. Kati yao, njia ya kuzuia kemikali imekuwa ikitumika sana kwa sababu ya operesheni yake rahisi na gharama ya chini.

• Hitimisho

Enzymes za CYP na Enzymes za UGT, kama mifumo ya msingi ya enzyme ya kimetaboliki ya dawa, mtawaliwa wa Awamu ya 1 (oxidation, kupunguzwa) na athari ya Awamu ya II (glucuronidation), inayoathiri sana ufanisi, sumu, na matumizi ya kibinafsi ya dawa. Subtypes kama vile CYP3A4 na CYP2D6, pamoja na Enzymes kama UGT1A1 na UGT2B7, huunda mtandao tata wa metabolic. Tofauti zao za shughuli (kama vile polymorphism ya jeni na hali maalum) zinaweza kuchambuliwa kwa usahihi kupitia mifano ya msingi ya hepatocytes na teknolojia ya LC - MS/MS, kutoa msaada muhimu wa data kwa maendeleo ya dawa.

Kumbukumbu

Zhang, M., Rottschäfer, V., & Cm de Lange, E. (2024). Athari zinazowezekana za CYP na Dawa ya UGT - Kuchanganya Enzymes kwenye mfiduo wa Dawa ya Wavuti ya Ubongo. Mapitio ya kimetaboliki ya dawa za kulevya, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) na UDP - glucuronosyltransferase (UGT) Enzymes: jukumu katika kimetaboliki ya dawa, polymorphism, na kitambulisho cha kuhusika kwao katika kimetaboliki ya dawa. Katika Maendeleo katika uchambuzi wa dawa na biomedical (Vol. 6, Uk. 295 - 336). Elsevier.