Sehemu ya ini S9: Ufanisi katika ugunduzi wa dawa na utulivu wa kimetaboliki wa S9

Maneno muhimu:Sehemu ya ini S9, sehemu ya hepatic S9, sehemu ya matumbo S9, sehemu ya mapafu S9, sehemu ya figo S9, sehemu ya ngozi ya S9, sehemu ya ini ya binadamu S9, tumbili ini S9, sehemu ya beagle ini S9, sehemu ya ini ya S9, panya S9 sehemu, adm, katika vitro metabolism, ini metaboli, panya S9 s9 sehemu, adme met, panya ini S9 sehemu, panya ini S9 sehemu, adme, katika vitro dawa metabolism, panya ini s9 sehemu, panya ini S9 sehemu, adme, katika vitro dawa metabolism, lived subible s9 s9, sehemu

Bidhaa 1 za Iphase

2 in vitro dawa ya kimetaboliki ya dawa ya kimetaboliki

Utafiti wa utulivu wa kimetaboliki ya vitro unamaanisha kupima kiwango cha biotransformation ya misombo katika matawi ya kibaolojia kama microsomes ya ini, S9, na seli za ini, ili kuonyesha uwezekano wa PK ya misombo katika vivo na tarehe yaAdme, kufikia mapema juu - uchunguzi wa kupitia misombo, na kutabiri kiwango cha kibali cha kibinadamu. Kulingana na kanuni za FDA,Kimetaboliki ya dawa ya vitroUtafiti unahitaji matumizi ya kujieleza kwa microsomes ya ini ya binadamu (HLM), seli za ini za binadamu (safi au waliohifadhiwa), na enzymes za cytochrome P450 (katika vitro) kuamua njia za metabolic za binadamu.

3 ini S9 sehemu/hepatic S9 sehemu

TheSehemu ya ini S9 (Hepatic S9 sehemu)ni mitochondria bure supernatant ya ini parenchymal seli homogenate, iliyo na idadi kubwa ya CYPs na enzymes zingine za dawa za kulevya. Ni zana muhimu sana ya utafiti wa kusoma kimetaboliki ya dawa za misombo na kuchunguza uwezekano wa dawa za kulevya - mwingiliano wa dawa. Pia ni reagent muhimu kwa tathmini ya sumu ya vipimo vya mutagenicity (AMEs) na vipimo vya uhamishaji wa chromosomal (CA) katika dawa, chakula, vipodozi, kemikali, dawa za wadudu, na nyanja zingine. Katika vipimo vya utulivu wa metabolic, ini S9 hutumiwa hasa katika maeneo yafuatayo:

Kiwango cha kibali cha asili: Hii ni kiashiria muhimu cha kutathmini shughuli za enzyme ya metabolic katika maandalizi ya S9 ya ini. Kwa mfano, katika mwili wa mwanadamu, kiwango cha kibali cha ndani cha ini S9 ni takriban 634, ikionyesha kuwa ini S9 ina uwezo mzuri wa kimetaboliki.

Utambulisho wa Metabolite: Maandalizi ya ini S9 yanaweza kutengenezea misombo anuwai na kutoa metabolites tofauti. Utambulisho wa metabolites hizi ni muhimu kwa kuelewa njia za metabolic na shughuli zinazowezekana za dawa.

Utafiti wa phenotype ya metabolic: utulivu wa metabolic wa dawa, pamoja na kiwango cha metabolic na mwingiliano wa dawa zinazowezekana, zinaweza kusomwa kupitia maandalizi ya ini ya S9.

4 Sehemu ya matumbo S9

Intestinal S9 ni sehemu ndogo/sehemu ndogoImetayarishwa kutoka kwa tishu za matumbo, zilizo na enzymes nyingi za dawa za kulevya (kama CYP3A4, UGT, SULT) na protini za usafirishaji. Inatumika sana kusoma kimetaboliki ya kwanza - kupita kwa dawa za mdomo na athari ya umoja wa kimetaboliki ya matumbo. Maombi yake ni pamoja na kutathmini biotransformation ya dawa kwenye utumbo (kama vile sulfation au glucuronidation), kutabiri bioavailability ya mdomo, na kutambua mchango wa enzymes maalum ya metabolic (kama vile SULT1B1).

Sehemu nyingine ya matumbo

Lung S9, figo S9, na ngozi S9 hutolewa kutoka kwa tishu zinazolingana na hutumika kusoma kimetaboliki ya ndani na sumu ya chombo.

Sehemu ya Lung S9iliyo na CYP1A1/2, inayotumika kwa tathmini ya metabolic ya dawa za kuvuta pumzi au uchafuzi wa mazingira;

Sehemu ya figo S9.

Ngozi S9 sehemu: Soma utulivu wa kimetaboliki wa dawa za transdermal na uanzishaji wa enzymes za ngozi (kama vile SULT1E1).

Vipengele hivi vya S9 vinaongeza mapungufu ya data ya metabolic ya ini kwa kuiga tishu - mazingira maalum ya metabolic.

Spishi tofauti za ini S9

Mfumo wa uanzishaji wa metabolic katika upimaji wa sumu ya maumbile ni suluhisho mchanganyiko wa ini S9 na cofactors iliyoandaliwa kutoka kwa ini ya wanyama baada ya kuingizwa kwa dawa. Kwa sasa, tofauti za utulivu wa metabolic na profaili za metabolite kati ya spishi tofauti hulinganishwa sana kupitia mifumo ya incubation ya vitro kama microsomes ya ini, seli za ini, ini S9, na plasma. Aina za panya na spishi zisizo - za panya ambazo zina tabia ya karibu ya metabolic kwa wanadamu huchaguliwa. Kwa hivyo, katika uteuzi wa vifaa vya majaribio kwa ini S9, zile za kawaida ni pamoja naSehemu ya ini ya binadamu S9, sehemu ya tumbili S9, sehemu ya mbwa wa beagle S9, sehemu ya ini S9,naPanya ini S9 sehemu

Hitimisho 7

Vipengele vya S9 (pamoja na ini S9, matumbo S9, Lung S9, figo na ngozi S9) ni zana muhimu kwa utafiti wa kimetaboliki ya dawa ya vitro, kutoa data muhimu katika ADME kwa maendeleo ya dawa kwa kuiga shughuli za enzyme na mazingira ya metabolic ya tishu tofauti. Ini S9, na enzymes zake tajiri za kimetaboliki kama vile CYPs na UGTs, hutumiwa sana kwa uamuzi wa kiwango cha kibali cha ndani, kitambulisho cha metabolite, na utafiti wa mwingiliano wa dawa; Intestinal S9 inazingatia kimetaboliki ya kwanza ya kupitisha na kunyonya kimetaboliki ya dawa za mdomo; Na mapafu S9, figo S9, na ngozi S9 zinaweza kutathmini kimetaboliki maalum ya chombo na sumu, kujaza mapungufu ya mifano ya kimetaboliki ya ini. Kwa kuongezea, masomo ya kulinganisha katika spishi za S9 (kama vileSehemu ya ini ya binadamu S9, Sehemu ya Monkey S9, Beagle mbwa S9 sehemu, sehemu ya S9 na sehemu ya panya S9) inaweza kusaidia kuchagua mfano bora kwa majaribio ya mapema na kuongeza thamani ya mabadiliko ya data.