Wasafiri na majukumu yao katika maduka ya dawa

Wasafiri na majukumu yao

Wasafiri ni kundi pana la protini za transmembrane ambazo huchukua membrane ya seli ya tishu nyingi na huchukua jukumu muhimu katika kudhibiti kifungu cha asili (asili kutokea ndani ya kiumbe) na vitu vya nje (vya kigeni). Protini hizi muhimu za membrane hufanya kama walinda lango wa Masi kudhibiti mazingira ya ndani ya seli kwa kuhakikisha kuwa virutubishi muhimu, metabolites, na homoni huingia kwenye seli, wakati misombo yenye sumu na dawa hutengwa, mara nyingi dhidi ya gradient yao ya mkusanyiko. Katika muktadha wa maduka ya dawa, "wasafirishaji wa dawa za kulevya" kwa ujumla hurejelea protini hizo ambazo hutumia njia maalum kuhamisha mawakala wa matibabu katika vizuizi vya kibaolojia. Familia mbili kuu zinatawala mchakato huu: ATP - kaseti ya kumfunga (ABC) juu na mtoaji wa solute (SLC) superfamily.

Wasafirishaji wa ABC: ATP - walinda lango

Wasafirishaji wa ABC ni wasafirishaji wa msingi ambao hutumia nishati kutoka kwa hydrolysis ya ATP kusonga aina nyingi za sehemu ndogo kama ions, lipids, peptides, na dawa -membrane za seli, hata dhidi ya gradients kubwa za mkusanyiko. Alama ya wasafirishaji hawa ni vikoa vyao vilivyohifadhiwa sana - vikoa vya kumfunga (NBDs) ambavyo vinafunga na hydrolyze ATP, na vikoa vyao vingi vya transmembrane (TMDs) ambavyo vinatoa njia ndogo - njia maalum. Nishati yao - Kazi inayotegemewa ni muhimu sio tu kwa kudumisha homeostasis ya seli na kushiriki katika detoxization ya metabolic lakini pia kwa kuchangia upinzani wa dawa. Kwa mfano, kwa kuwasha kikamilifu mawakala wa chemotherapeutic nje ya seli za saratani, hupunguza mkusanyiko wa dawa za ndani, na hivyo kupunguza ufanisi wa matibabu na kusababisha upinzani wa multidrug (MDR).

Wasafirishaji wa SLC: Mifumo ya kuwezesha na ya sekondari

Kinyume na wasafirishaji wa ABC, washiriki wa mtoaji wa solute (SLC) kawaida kawaida hawahitaji hydrolysis ya moja kwa moja ya ATP. Badala yake, wasafiri wa SLC hufanya kazi kama wasafirishaji wanaofanya kazi au kuwezesha. Wao hunyonya gradients za elektroniki za elektroniki -mara nyingi zinazozalishwa na pampu za ion -kuendesha matumizi au kutolewa kwa substrates kama vile sukari, asidi ya amino, neurotransmitters, na ioni kadhaa za kikaboni. Dawa nyingi ambazo ni hydrophilic au zinaonyesha upenyezaji wa chini wa membrane hutegemea wasafirishaji hawa kwa kuingia kwa seli na shughuli za baadaye. Kwa sababu zinaendeshwa na gradients za ion badala ya ATP, wasafirishaji wa SLC kawaida hutoa njia iliyodhibitiwa sana ya kufanikisha hali maalum na usafirishaji wa mwelekeo ambao ni muhimu kwa michakato ya kisaikolojia na ya kifamasia.

Dawa ya Efflux dhidi ya kuchukua: Utaalam wa kazi

Katika mpango wa jumla wa usafirishaji wa dawa za kulevya, wasafiri wengine ni maalum kwa efflux ya dawa za kulevya, wakati wengine huwezesha matumizi ya dawa. Wasafirishaji wa Efflux, haswa kutoka kwa familia ya ABC, hutumia hydrolysis ya ATP kuondoa kikamilifu misombo kutoka kwa seli. Kazi hii ni muhimu kwa kupunguza kunyonya kwa tishu za kizuizi na kwa kulinda viungo nyeti. Wasafirishaji wa wasafiri, haswa ndani ya familia ya SLC, hutoa dawa za kulevya na molekuli za asili ndani ya seli, kuhakikisha bioavailability yao na kuwezesha vitendo vyao vya maduka ya dawa kwenye tovuti zinazolenga. Kwa pamoja, hatua iliyoratibiwa ya wasafirishaji na wasafirishaji huamua mkusanyiko wa plasma, usambazaji, na maelezo mafupi ya misombo mingi ya matibabu, na hivyo kushawishi ufanisi na sumu.

Wasafiri muhimu na majukumu yao

MDR1 (P - glycoprotein, ABCB1)

Kama mmoja wa wasafirishaji waliosomewa sana wa ABC, MDR1 (inayojulikana kama P - GP) inaonyeshwa mara nyingi kwenye tishu za kizuizi kama vile utumbo, ini, na kizuizi cha damu -ubongo (BBB). Kwa kusukuma dawa za kulevya na xenobiotic nje ya seli, p - gp hupunguza kunyonya kwa dawa ya mdomo na inahakikisha kuondoa haraka kutoka kwa mfumo mkuu wa neva. Kliniki, overexpression ya p - gp katika tumors ni mchangiaji muhimu katika upinzani wa multidrug, changamoto ambayo inahitaji matumizi ya mikakati mbadala ya matibabu au ushirika wa chemosensitizer ambayo inazuia kazi yake. Uwezo wa P - GP wa kusafirisha safu pana ya misombo isiyohusiana na muundo -kutoka kwa mawakala wa anticancer hadi kwa viuatilifu -inaangazia jukumu lake muhimu katika fiziolojia ya kinga na maduka ya dawa.

BSEP (Bile Pampu ya Uuzaji wa Chumvi, ABCB11)

BSEP ni ini - transporter maalum ya ABC ambayo ni muhimu kwa usiri sahihi wa asidi ya bile kutoka hepatocytes ndani ya bile canaliculi. Utaratibu huu ni muhimu kwa digestion na kunyonya kwa mafuta ya lishe na kwa kudumisha homeostasis ya bile. Usumbufu wa kazi ya BSEP - iwe kupitia mabadiliko ya maumbile au dawa - kizuizi kilichochochewa -kinaweza kusababisha cholestasis, hali inayoonyeshwa na mtiririko wa bile ulioharibika. Magonjwa ya ini ya cholestatic yanaweza kuendelea na hepatotoxicity kali, na kufanya BSEP kuwa lengo muhimu kwa uchunguzi wa dawa za hepatotoxic na kwa maendeleo ya matibabu ya kutibu hali ya cholestatic.

BCRP (Protini ya Upinzani wa Saratani ya Matiti, ABCG2)

BCRP ni ATP nyingine - transporter inayotegemewa ya efflux ambayo inaonyeshwa sana katika tishu kama placenta, ini, utumbo, na kizuizi cha damu -ubongo. Katika muktadha wa tabia ya dawa, BCRP inazuia mfiduo wa kimfumo wa mawakala wa matibabu, pamoja na chemotherapeutics na antivirals, kwa kusukuma nje ya seli. Ujanibishaji wake wa kimkakati katika tishu za kizuizi husaidia kulinda fetusi na ubongo kutoka kwa xenobiotic. Tofauti za maumbile au usemi wa dysregured wa BCRP unaweza kubadilisha bioavailability ya dawa na zimeingizwa katika kupinga chemotherapy, na kuifanya kuwa sababu muhimu katika dawa ya kibinafsi na utapeli wa dawa.

MATE1/MATE2 - K (protini nyingi na sumu ya extrusion)

Wasafirishaji hawa ni sehemu ya SLC Superfamily na kimsingi huonyeshwa kwa tishu za figo na hepatic. MATE1 na MATE2 - K hufanya kazi kwa kushirikiana na wasafirishaji wa kikaboni wa kikaboni (kama vile Oct2 kwenye figo) ili kupatanisha utaftaji wa dawa zilizoshtakiwa vyema na sumu. Kwa kuongeza sehemu ndogo za cationic ndani ya mkojo au bile, protini hizi husaidia kudumisha kibali cha dawa na kupunguza sumu ya kimfumo. Uadilifu wao wa kufanya kazi ni muhimu kwa kuzuia mkusanyiko wa dawa, ambayo inaweza kusababisha matukio mabaya ikiwa ni pamoja na nephrotoxicity.

OATP1B1 (Kikaboni Anion Kusafirisha Polypeptide 1B1, SLCO1B1)

Iliyoonyeshwa wazi juu ya membrane ya sinusoidal ya hepatocytes, OATP1B1 ni njia muhimu ya kupitisha inayohusika na kibali cha hepatic cha dawa mbali mbali, pamoja na statins, viuatilifu, na mawakala wa anticancer. Transporter hii pia inachukua jukumu muhimu katika matumizi ya misombo ya asili kama vile bilirubin, conjugates ya steroid, na homoni za tezi. Lahaja katika jeni la SLCO1B1 inaweza kuathiri vibaya dawa za dawa, kwa mfano, kwa kubadilisha viwango vya kibali vya statins na kuongeza hatari ya myopathy. Kwa hivyo, OATP1B1 ni lengo kuu katika maduka ya dawa na dawa ya kibinafsi.

OAT1 (Kikaboni Anion Transporter 1, SLC22A6)

OAT1 inaonyeshwa hasa kwenye membrane ya basolateral ya seli za figo za seli na inawajibika kwa uporaji wa anuwai ya kikaboni kutoka kwa damu. Sehemu ndogo hizi ni pamoja na metabolites za asili tu - kama vile mkojo na cyclic nucleotides -lakini pia misombo ya nje kama antivirals, zisizo - dawa za kuzuia uchochezi (NSAIDs), na sumu ya mazingira. Tofauti katika kazi ya OAT1 au kujieleza inaweza kushawishi dawa za dawa na kuchangia kwa dawa - nephrotoxicity iliyosababishwa. Jukumu kuu la transporter katika kibali cha figo hufanya iwe alama muhimu ya kutabiri na kusimamia athari mbaya za dawa kwenye figo.

Muhtasari na athari za kliniki

Kwa pamoja, wasafiri hawa hutengeneza mtandao tata wa kunyonya, usambazaji, kimetaboliki, na michakato ya excretion (ADME) ambayo ni ya msingi kwa maduka ya dawa. Kitendo chao cha pamoja sio tu kinachoathiri ufanisi wa matibabu na sumu ya dawa lakini pia inasisitiza michakato muhimu ya kisaikolojia -kutoka kwa malezi ya bile na utumiaji wa virutubishi kwa detoxization na mawasiliano ya ndani. Katika ukuzaji wa dawa za kulevya, kuelewa tabia za kazi na tofauti za maumbile ya wasafiri hawa ni muhimu. Inasaidia katika kutabiri madawa ya kulevya - mwingiliano wa dawa za kulevya, kubinafsisha regimens za matibabu, na kupunguza athari mbaya. Watafiti na wauguzi wanaendelea kufanya kazi ili kufunua mifumo ya kina ya hatua ya kusafirisha, ikilenga kushinda changamoto kama vile upinzani wa dawa nyingi na dawa za kulevya - ini au jeraha la figo.

Keywords: ATP - Kufunga Cassette (ABC), Transporter ya ABC, Transporter ya SLC, Membrane Vesicle, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco - 2, Usafirishaji wa Usafirishaji, Usafirishaji wa Transporterter, TransporterTerter, TransporterTerter, TransporterTerter, Transporterter, Masomo, HEK293 Mock, Mock SLC Transporter