சைட்டோக்ரோம் P450 (CYP450) மற்றும் UDP - மருந்தில் குளுகுரோனோசைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (UGT) என்சைம்களின் பயன்பாடு - வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப் மற்றும் நொதி தடுப்பு தொடர்பான மருந்து தொடர்பு ஆய்வுகள்

முக்கிய சொற்கள்: மருந்து - மருந்து தொடர்பு (டி.டி.ஐ), சைட்டோக்ரோம் பி 450 (சி.ஒய்.பி 450 என்சைம்), யுடிபி - குளுகுரோனோசைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (யுஜிடி), என்சைம் தடுப்பு, சிஐபி 450 என்சைம் வளர்சிதை மாற்ற பினோடைபிங் ஆய்வு, சிஐபி 1 ஏ 2, சிஐபி 2 பி 6, சிஐபி 2 டி 6, சிஐபி 2 டி 6, சிஐபி 2 டி 6, சிஐபி 2 டி 6 CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• IPhase உற்பத்தி

குறிப்பு: CYP என்சைம்கள் பொதுவாக பயன்படுத்தப்படுகின்றனNADPH மீளுருவாக்கம் அமைப்பு/ Nadphமற்றும்பிபிஎஸ்
யுஜிடி என்சைம்கள் பொதுவாக பயன்படுத்தப்படுகின்றனயுஜிடி அடைகாக்கும் அமைப்புமற்றும் பிபிஎஸ்.

வளர்சிதை மாற்றம் மருந்துகளின் தலைவிதியில் ஒரு முக்கிய பங்கைக் கொண்டுள்ளது, இது உடல் முழுவதும் அவற்றின் அகற்றலை பாதிக்கிறது, இதனால் இலக்கு தள வெளிப்பாடு மற்றும் தாக்கத்தை பாதிக்கிறது. இது முக்கியமாக கல்லீரலில் நிகழ்கிறது, ஆனால் இது கூடுதல் உறுப்புகளிலும் ஏற்படலாம். சமீபத்திய ஆய்வுகள் மூளையில் மருந்து வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளின் (டி.எம்.இ) இருப்பு மற்றும் செயல்பாட்டு முக்கியத்துவத்தை வெளிப்படுத்தியுள்ளன.சைட்டோக்ரோம் பி 450 என்சைம் (சிஐபி)மற்றும்யுடிபி - குளுகுரோனோசைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (யுஜிடி) மத்திய நரம்பு மண்டலத்திற்குள் (சிஎன்எஸ்) மருந்து உயிர் உருமாற்றத்தில் முக்கிய பங்கேற்பாளர்கள்.

• சைட்டோக்ரோம் பி 450 (சிஐபி)

சைட்டோக்ரோம் பி 450 கட்டம் I வளர்சிதை மாற்றத்தை (ஆக்சிஜனேற்றம், குறைப்பு, நீராற்பகுப்பு) ஆதிக்கம் செலுத்துகிறது, இது மருந்து வளர்சிதை மாற்றத்தில் 75% க்கும் அதிகமாக உள்ளது. முக்கிய துணை வகைகளில் CYP3A4 (50% மருந்து வளர்சிதை மாற்றம்) மற்றும் CYP2D6 (20% மருந்து வளர்சிதை மாற்றம்) ஆகியவை அடங்கும். CYP லிபோபிலிக் மருந்துகளை துருவ வளர்சிதை மாற்றங்களாக மாற்றுகிறது, வெளியேற்றத்தை ஊக்குவிக்கிறது.

முதன்மை ஹெபடோசைட்டுகள் மனித அல்லது விலங்கு கல்லீரலில் இருந்து நேரடியாக தனிமைப்படுத்தப்பட்ட ஹெபடோசைட்டுகள் ஆகும், மேலும் அவை அப்படியே CYP என்சைம் செயல்பாடு மற்றும் உடலியல் பொருத்தத்தை பாதுகாப்பதன் காரணமாக மருந்து வளர்சிதை மாற்ற ஆராய்ச்சிக்கு விருப்பமான மாதிரியாக மாறியுள்ளன. தொழில், கல்வி மற்றும் ஒழுங்குமுறை நிறுவனங்களில் CYP என்சைம் தூண்டலுக்கான மிகவும் பரவலாக ஏற்றுக்கொள்ளப்பட்ட மதிப்பீட்டு மாதிரியாக முதன்மை ஹெபடோசைட்டுகள் மாதிரி உள்ளது. ஒரு செல்லுலார் அமைப்பாக, மனித ஹெபடோசைட் அணுசக்தி ஏற்பிகள், கோ ஆக்டிவேட்டர்கள் மற்றும் தடுப்பான்கள், இலக்கு மரபணுக்கள் மற்றும் ஊக்குவிப்பாளர்கள், அத்துடன் கல்லீரலின் திறன் கொண்ட மருந்து வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளால் ஆனது மற்றும் வேட்பாளர் மருந்துகள் மற்றும் அவற்றின் வளர்சிதை மாற்றங்களின் தூண்டுதலை திறம்பட உருவகப்படுத்த முடியும்.

• யுடிபி - குளுகுரோனோசைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (யுஜிடி)

யுடிபி - குளுகுரோனோசைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் என்பது ஒரு முதன்மை கட்டம் ⅱ என்சைம் ஆகும், இது குளுகுரோனிக் அமிலத்தை ஒரு சர்க்கரை நன்கொடையாளராகப் பயன்படுத்துகிறது, இது குளுகுரோனிக் அமிலத்தை வெளிப்புற பொருட்கள் மற்றும் துருவக் குழுக்களுடன் பிணைப்பதை ஊக்குவிக்கிறது, அதன் அனுமதியை ஊக்குவிக்கிறது. மனித யுஜிடி கல்லீரல், சிறுகுடல், சிறுநீரகம், வயிறு மற்றும் நுரையீரல் போன்ற திசுக்களில் பரவலாக விநியோகிக்கப்பட்டு வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. குளுகுரோனிக் அமில பிணைப்பு எதிர்வினைகளுக்கு உட்பட்ட மனித உடலில் கல்லீரல் முக்கிய உறுப்பு ஆகும், மேலும் பெரும்பாலான யுஜிடி துணை வகைகள் கல்லீரலில் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, மற்றும் UGT2A1 ஆகியவை கூடுதல் திசுக்களில் விநியோகிக்கப்படுகின்றன, மேலும் எக்ஸ்ட்ராஹெபடிக் திசுக்களில் நிகழும் குளுகுரோனிக் அமில பிணைப்பு எதிர்வினை முக்கியமாக மருந்துகளின் உறிஞ்சுதல் மற்றும் வெளியேற்றத்துடன் தொடர்புடையது.

• மருந்து வளர்ச்சியில் முக்கிய பயன்பாடுகள்

விட்ரோ ஸ்கிரீனிங் மாதிரியில்: கல்லீரல் மைக்ரோசோம்கள்/ முதன்மை ஹெபடோசைட்டுகள் போன்ற CYP அல்லது UGT என்சைம்கள் கல்லீரல் மைக்ரோசோம்/ ஹெபடோசைட்டுகள் அடைகாக்கும் சோதனைகளுக்கு வளர்சிதை மாற்ற விகிதம் மற்றும் பாதி - வேட்பாளர் மருந்துகளின் ஆயுளை மதிப்பிடுகின்றன, பின்னர் வேட்பாளர் மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மையை மதிப்பீடு செய்கின்றன. மருத்துவ வளர்சிதை மாற்ற வேறுபாடுகளை கணிக்க மரபணு திருத்தப்பட்ட கலங்களைப் பயன்படுத்துதல்.

மருந்து - மருந்து தொடர்பு (டி.டி.ஐ)ஆய்வு: வேட்பாளர் மருந்துகள் முக்கிய CYP என்சைம்களை (CYP3A4, CYP2C9 போன்றவை) தடுக்கிறதா மற்றும் மருத்துவ DDI அபாயத்தை கணிக்கின்றனவா என்பதைக் கண்டறிய CYP தடுப்பு சோதனைகளை நடத்துங்கள். யுஜிடி செயல்பாட்டில் மருந்துகளின் விளைவை மதிப்பிடுவதற்கு யுஜிடி தடுப்பு சோதனைகளை நடத்துங்கள். முதன்மை ஹெபடோசைட்டுகள் பகுப்பாய்வு மூலம் CYP/UGT இல் மருந்துகளின் தூண்டல் விளைவைக் கண்டறிதல்.

உயிரியல் பகுப்பாய்வு முறைகளின் வளர்ச்சி: CYP மற்றும் UGT என்சைம்களின் ஆய்வு உயிர் பகுப்பாய்வு முறை வளர்ச்சி மற்றும் மருந்து வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் பார்மகோகினெடிக் (DMPK) ஆய்வுகளுக்கான சரிபார்ப்பில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. மேட்ரிக்ஸ் விளைவு மதிப்பீட்டிற்கு CYP/UGT வளர்சிதை மாற்றங்கள் (பித்தம் மற்றும் பிளாஸ்மா போன்றவை) கொண்ட உயிரியல் மெட்ரிக்குகளைப் பயன்படுத்தவும், LC - MS/MS முறைகளை மேம்படுத்தவும், அயன் தடுப்பு/மேம்பாட்டு விளைவுகளைத் தவிர்க்கவும்.

மரபணு பாலிமார்பிசம் ஆராய்ச்சி: யுஜிடி 1 ஏ 1 மற்றும் யுஜிடி என்சைம் வெளிப்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்தும் பிற மரபணுக்கள் மனித வளர்சிதை மாற்ற சுழற்சிகளில் ஈடுபட்டுள்ள முக்கியமான மரபணுக்கள். மருந்தியல் வளர்ச்சியுடன், அவற்றின் மரபணு பாலிமார்பிசம் சில மருந்து வளர்சிதை மாற்ற அளவுகளுடன் தொடர்புடையது என்று கண்டறியப்பட்டுள்ளது, இது நோய்கள் மற்றும் பல அம்சங்களின் நிகழ்வு, வளர்ச்சி மற்றும் சிகிச்சையை பாதிக்கிறது.

இனங்கள் வேறுபாடுகள் குறித்த ஆய்வு: மனிதர்கள், எலிகள் மற்றும் நாய்கள் போன்ற முதன்மை ஹெபடோசைட்டுகளின் CYP என்சைம் செயல்பாட்டில் உள்ள வேறுபாடுகளை ஒப்பிட்டு, முன்கூட்டிய இலிருந்து மருத்துவ பயன்பாட்டிற்கு மாற்றம் மூலோபாயத்தை மேம்படுத்தவும்.

• என்சைம் தடுப்பு

CYP என்சைம் மத்தியஸ்தம்என்சைம் தடுப்புசில சேர்மங்கள் சில CYP450 வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளின் செயல்பாட்டைத் தடுக்கக்கூடிய நிகழ்வைக் குறிக்கின்றன, இதன் விளைவாக வளர்சிதை மாற்றம் குறைந்து, அனுமதி விகிதங்களைக் குறைத்தல் மற்றும் இணைந்து பயன்படுத்தும்போது சில மருந்துகளின் வெளிப்பாடு ஆகியவை பாதுகாப்பு அபாயத்தை ஏற்படுத்துகின்றன. தடுப்பின் வெவ்வேறு வழிமுறைகளின்படி, CYP450 என்சைம்களில் மருந்துகளின் தடுப்பு விளைவை மீளக்கூடிய தடுப்பு மற்றும் நேரம் - சார்பு தடுப்பு (TDI) என பிரிக்கலாம். மீளமுடியாத தடுப்பு என்றும் அழைக்கப்படும் நேர சார்பு தடுப்பு, பொதுவாக ஒரு வேட்பாளர் மருந்துக்கும் ஒரு CYP நொதிக்கும் கோவலன்ட் பிணைப்புகள் மூலம் ஒரு வளாகத்தை உருவாக்குவதைக் குறிக்கிறது, இதன் விளைவாக மீளமுடியாத நொதி செயலிழப்பு ஏற்படுகிறது. நொதி மீதான தடுப்பானின் தடுப்பு விளைவு தடுப்பானை அகற்றிய பின்னர் உடனடியாக மறைந்துவிடாது, ஆனால் நேரத்தை வெளிப்படுத்துகிறது - சார்பு பண்புகள்.

• CYP450 என்சைம் வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப்பிங் ஆய்வு

தற்போது, ​​CYP450 இன் நொதி வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப்பை அடையாளம் காண மூன்று முக்கிய முறைகள் உள்ளன: தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பு முறை, மறுசீரமைப்பு மனித CYP450 ஐசோஎன்சைம் முறை மற்றும் தொடர்பு பகுப்பாய்வு முறை. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பு முறையை வேதியியல் தடுப்பு முறை மற்றும் ஆன்டிபாடி தடுப்பு முறை என பிரிக்கலாம். மனித கல்லீரல் மைக்ரோசோம்களின் வளர்சிதை மாற்ற செயல்பாட்டை அளவிடுவதை இது உள்ளடக்குகிறது, இது தொடர்ச்சியான CYP450 என்சைம் துணை வகை தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட வேதியியல் தடுப்பான்கள் அல்லது ஆன்டிபாடிகள் சேர்ப்பது மற்றும் இல்லாமல், மனித கல்லீரல் மைக்ரோ மைக்ரோசோம்களில் உள்ள CYP450 நொதி துணைப்பகுதிகளின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பு மூலம் மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்றத்தால் பாதிக்கப்படுகிறதா என்பதை ஆராய்வதற்காக, இனப்பெருக்கம், இன்சிரேப் டெஸ்பிடேஜ், இன்டிவேட்டிவ் அடக்குதல், இனப்பெருக்கம். அவற்றில், வேதியியல் தடுப்பு முறை அதன் எளிய செயல்பாடு மற்றும் குறைந்த செலவு காரணமாக பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது.

• முடிவு

சிஐபி என்சைம்கள் மற்றும் யுஜிடி என்சைம்கள், மருந்து வளர்சிதை மாற்றத்தின் முக்கிய நொதி அமைப்புகளாக முறையே கட்டம் I (ஆக்சிஜனேற்றம், குறைப்பு) மற்றும் கட்டம் II (குளுகுரோனிடேஷன்) எதிர்வினைகளில் ஆதிக்கம் செலுத்துகின்றன, இது மருந்துகளின் செயல்திறன், நச்சுத்தன்மை மற்றும் தனிப்பயனாக்கப்பட்ட பயன்பாட்டை ஆழமாக பாதிக்கிறது. UGT1A1 மற்றும் UGT2B7 போன்ற நொதிகளுடன் CYP3A4 மற்றும் CYP2D6 போன்ற துணை வகைகள் சிக்கலான வளர்சிதை மாற்ற வலையமைப்பை உருவாக்குகின்றன. அவற்றின் செயல்பாட்டு வேறுபாடுகள் (மரபணு பாலிமார்பிசம் மற்றும் இனங்கள் விவரக்குறிப்பு போன்றவை) முதன்மை ஹெபடோசைட்டுகள் மாதிரிகள் மற்றும் எல்.சி - எம்.எஸ்/எம்.எஸ் தொழில்நுட்பம் மூலம் துல்லியமாக பகுப்பாய்வு செய்யலாம், இது மருந்து வளர்ச்சிக்கு முக்கிய தரவு ஆதரவை வழங்குகிறது.

குறிப்பு

ஜாங், எம்., ராட்ஷோஃபர், வி., & சி.எம் டி லாங்கே, ஈ. (2024). CYP மற்றும் UGT மருந்தின் சாத்தியமான தாக்கம் - மூளை இலக்கு தள மருந்து வெளிப்பாட்டில் நொதிகளை வளர்சிதைமாக்குதல். மருந்து வளர்சிதை மாற்ற மதிப்புரைகள், 56(1), 1 - 30.

கோசல், ஏ., ராமநாதன், ஆர்., கிஷ்னானி, என்.எஸ்., சவுத்ரி, எஸ். கே., & ஆல்டன், கே. பி. (2005). சைட்டோக்ரோம் பி 450 (சிஐபி) மற்றும் யுடிபி - குளுகுரோனோசைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (யுஜிடி) என்சைம்கள்: மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், பாலிமார்பிசம் மற்றும் மருந்து வளர்சிதை மாற்றத்தில் அவற்றின் ஈடுபாட்டை அடையாளம் காணுதல் ஆகியவற்றில் பங்கு. இல் மருந்து மற்றும் உயிரியல் மருத்துவ பகுப்பாய்வில் முன்னேற்றம் (தொகுதி 6, பக். 295 - 336). எல்சேவியர்.