సైటోక్రోమ్ P450 (CYP450) మరియు యుడిపి -

ముఖ్య పదాలు: డ్రగ్ - CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• ఐఫేస్ ఉత్పత్తి

గమనిక: CYP ఎంజైమ్‌లు సాధారణంగా ఉపయోగించబడతాయిNADPH పునరుత్పత్తి వ్యవస్థ/ నాడ్ఫ్మరియుపిబిఎస్
UGT ఎంజైమ్‌లు సాధారణంగా ఉపయోగించబడతాయిUGT ఇంక్యుబేషన్ సిస్టమ్మరియు PBS.

Drugs షధాల విధిలో జీవక్రియ కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది, ఇది శరీరమంతా వాటి పారవేయడం ప్రభావితం చేస్తుంది మరియు తద్వారా లక్ష్య సైట్ ఎక్స్పోజర్ మరియు ప్రభావాన్ని ప్రభావితం చేస్తుంది. ఇది ప్రధానంగా కాలేయంలో సంభవిస్తుంది, అయితే ఇది ఎక్స్‌ట్రాహెపాటిక్ అవయవాలలో కూడా సంభవించవచ్చు. ఇటీవలి అధ్యయనాలు మెదడులోని drug షధ జీవక్రియ ఎంజైమ్‌ల (DME) యొక్క ఉనికి మరియు క్రియాత్మక ప్రాముఖ్యతను వెల్లడించాయి.రక్తస్కంధన యొక్క ఎంజైమ్మరియుUDP - గ్లూకురోసిల్ట్రాన్స్ఫేరేస్ (ugt) కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ (సిఎన్ఎస్) లోని డ్రగ్ బయో ట్రాన్స్ఫర్మేషన్లో కూడా కీలకమైనవి.

• కనుపాప

సైటోక్రోమ్ P450 దశ I జీవక్రియ (ఆక్సీకరణ, తగ్గింపు, జలవిశ్లేషణ), 75% పైగా drug షధ జీవక్రియలో ఉంది. కీ సబ్టైప్‌లలో CYP3A4 (50% drug షధ జీవక్రియ) మరియు CYP2D6 (20% drug షధ జీవక్రియ) ఉన్నాయి. CYP లిపోఫిలిక్ drugs షధాలను ధ్రువ జీవక్రియలుగా మారుస్తుంది, ఇది విసర్జనను ప్రోత్సహిస్తుంది.

ప్రాధమిక హెపటోసైట్లు హెపటోసైట్లు మానవ లేదా జంతువుల కాలేయం నుండి నేరుగా వేరుచేయబడతాయి మరియు చెక్కుచెదరకుండా ఉన్న CYP ఎంజైమ్ కార్యకలాపాలు మరియు శారీరక .చిత్యం యొక్క సంరక్షణ కారణంగా drug షధ జీవక్రియ పరిశోధనకు ఇష్టపడే నమూనాగా మారాయి. ప్రాధమిక హెపటోసైట్స్ మోడల్ పరిశ్రమ, అకాడెమియా మరియు రెగ్యులేటరీ ఏజెన్సీలలో CYP ఎంజైమ్ ప్రేరణ కోసం విస్తృతంగా ఆమోదించబడిన మూల్యాంకన నమూనా. సెల్యులార్ వ్యవస్థగా, మానవ హెపాటోసైట్ అణు గ్రాహకాలు, CO యాక్టివేటర్లు మరియు నిరోధకాలు, లక్ష్య జన్యువులు మరియు ప్రమోటర్లు, అలాగే కాలేయం యొక్క సామర్థ్యం గల drug షధ జీవక్రియ ఎంజైమ్‌తో కూడి ఉంటుంది మరియు అభ్యర్థి drugs షధాల ప్రేరణను మరియు వాటి జీవక్రియల ప్రేరణను సమర్థవంతంగా అనుకరించవచ్చు.

• UDP - గ్లూకురోసిల్ట్రాన్స్ఫేరేస్ (ugt)

యుడిపి - గ్లూకురోనోసిల్ట్రాన్స్ఫేరేసెస్ అనేది ఒక ప్రాధమిక దశ ⅱ ఎంజైమ్, ఇది గ్లూకురోనిక్ ఆమ్లాన్ని చక్కెర దాతగా ఉపయోగిస్తుంది, గ్లూకురోనిక్ ఆమ్లం యొక్క బైండింగ్ను ఎక్సోజనస్ పదార్థాలు మరియు ధ్రువ సమూహాలతో ఉత్ప్రేరకపరచడానికి, దాని క్లియరెన్స్‌ను ప్రోత్సహిస్తుంది. మానవ UGT కాలేయం, చిన్న ప్రేగు, మూత్రపిండాలు, కడుపు మరియు lung పిరితిత్తులు వంటి కణజాలాలలో విస్తృతంగా పంపిణీ చేయబడుతుంది మరియు వ్యక్తీకరించబడుతుంది. గ్లూకురోనిక్ యాసిడ్ బైండింగ్ ప్రతిచర్యలకు లోనయ్యే మానవ శరీరంలో కాలేయం ప్రధాన అవయవం, మరియు చాలా యుజిటి సబ్టైప్స్ కాలేయంలో వ్యక్తీకరించబడతాయి. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, మరియు UGT2A1 ఎక్స్‌ట్రాహెపాటిక్ కణజాలాలలో పంపిణీ చేయబడతాయి మరియు ఎక్స్‌ట్రాహెపాటిక్ కణజాలాలలో సంభవించే గ్లూకురోనిక్ ఆమ్లం బైండింగ్ ప్రతిచర్య ప్రధానంగా .షధాల శోషణ మరియు విసర్జనకు సంబంధించినది.

• Development షధ అభివృద్ధిలో ముఖ్య అనువర్తనాలు

ఇన్ విట్రో స్క్రీనింగ్ మోడల్: జీవక్రియ రేటు మరియు సగం - అభ్యర్థి drugs షధాల జీవితాన్ని అంచనా వేయడానికి కాలేయ మైక్రోసోమ్/ హెపటోసైట్స్ ఇంక్యుబేషన్ ప్రయోగాల కోసం కాలేయ మైక్రోసొమ్‌లు/ ప్రాధమిక హెపటోసైట్లు వంటి CYP లేదా UGT ఎంజైమ్‌లను ఉపయోగిస్తారు, ఆపై అభ్యర్థి drugs షధాల జీవక్రియ స్థిరత్వాన్ని (CYP3A4 ఇన్హిబిషన్ ప్రయోగాలు వంటివి) అంచనా వేస్తాయి. క్లినికల్ జీవక్రియ వ్యత్యాసాలను అంచనా వేయడానికి జన్యు సవరించిన కణాలను ఉపయోగించడం.

డ్రగ్ - డ్రగ్ ఇంటరాక్షన్ (డిడిఐ)అధ్యయనం: అభ్యర్థి మందులు కీ CYP ఎంజైమ్‌లను (CYP3A4, CYP2C9 వంటివి) నిరోధిస్తాయో లేదో తెలుసుకోవడానికి మరియు క్లినికల్ DDI ప్రమాదాన్ని అంచనా వేయడానికి CYP నిరోధక ప్రయోగాలను నిర్వహించండి. UGT కార్యాచరణపై drugs షధాల ప్రభావాన్ని అంచనా వేయడానికి UGT నిరోధక ప్రయోగాలను నిర్వహించండి. ప్రాధమిక హెపటోసైట్స్ విశ్లేషణ ద్వారా CYP/UGT పై drugs షధాల ప్రేరణ ప్రభావాన్ని గుర్తించడం.

జీవ విశ్లేషణ పద్ధతుల అభివృద్ధి: CYP మరియు UGT ఎంజైమ్‌ల అధ్యయనం బయోఅనలిటికల్ పద్ధతి అభివృద్ధి మరియు drug షధ జీవక్రియ మరియు ఫార్మకోకైనటిక్ (DMPK) అధ్యయనాల కోసం ధ్రువీకరణలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది. మాతృక ప్రభావ మూల్యాంకనం కోసం CYP/UGT మెటాబోలైట్‌లను (పిత్త మరియు ప్లాస్మా వంటివి) కలిగి ఉన్న జీవ మాత్రికలను ఉపయోగించండి, LC - MS/MS పద్ధతులను ఆప్టిమైజ్ చేయండి మరియు అయాన్ నిరోధం/మెరుగుదల ప్రభావాలను నివారించండి.

జన్యు పాలిమార్ఫిజం పరిశోధన: UGT1A1 మరియు UGT ఎంజైమ్ వ్యక్తీకరణను నియంత్రించే ఇతర జన్యువులు మానవ జీవక్రియ చక్రాలలో పాల్గొన్న ముఖ్యమైన జన్యువులు. ఫార్మాకోజెనోమిక్స్ అభివృద్ధితో, వారి జన్యు పాలిమార్ఫిజం కొన్ని drug షధ జీవక్రియ స్థాయిలకు సంబంధించినదని కనుగొనబడింది, ఇది వ్యాధుల సంభవం, అభివృద్ధి మరియు చికిత్సను మరియు అనేక ఇతర అంశాలను ప్రభావితం చేస్తుంది.

జాతుల వ్యత్యాసాలపై అధ్యయనం: మానవులు, ఎలుకలు మరియు కుక్కలు వంటి ప్రాధమిక హెపటోసైట్ల యొక్క CYP ఎంజైమ్ కార్యాచరణలో తేడాలను పోల్చండి మరియు ప్రిలినికల్ నుండి క్లినికల్ ఉపయోగం వరకు పరివర్తన వ్యూహాన్ని ఆప్టిమైజ్ చేయండి.

• ఎంజైమ్ నిరోధం

CYP ఎంజైమ్ మధ్యవర్తిత్వంఎంజైమ్ నిరోధంకొన్ని సమ్మేళనాలు కొన్ని CYP450 జీవక్రియ ఎంజైమ్‌ల యొక్క కార్యాచరణను నిరోధించగల దృగ్విషయాన్ని సూచిస్తుంది, దీని ఫలితంగా నెమ్మదిగా జీవక్రియ, క్లియరెన్స్ రేట్లు తగ్గడం మరియు కలయికలో ఉపయోగించినప్పుడు కొన్ని drugs షధాల బహిర్గతం పెరిగింది, తద్వారా భద్రతా ప్రమాదం ఉంటుంది. నిరోధం యొక్క విభిన్న విధానాల ప్రకారం, CYP450 ఎంజైమ్‌లపై drugs షధాల నిరోధక ప్రభావాన్ని రివర్సిబుల్ ఇన్హిబిషన్ మరియు టైమ్ - డిపెండెంట్ ఇన్హిబిషన్ (టిడిఐ) గా విభజించవచ్చు. టైమ్ డిపెండెంట్ ఇన్హిబిషన్, కోలుకోలేని నిరోధం అని కూడా పిలుస్తారు, సాధారణంగా కోవాలెంట్ బాండ్ల ద్వారా అభ్యర్థి drug షధం మరియు CYP ఎంజైమ్ మధ్య కాంప్లెక్స్ ఏర్పడటాన్ని సూచిస్తుంది, దీని ఫలితంగా కోలుకోలేని ఎంజైమ్ క్రియారహితం అవుతుంది. నిరోధకం తొలగించబడిన తర్వాత ఎంజైమ్‌లో నిరోధకం యొక్క నిరోధక ప్రభావం వెంటనే కనిపించదు, కానీ సమయం - ఆధారిత లక్షణాలను ప్రదర్శిస్తుంది.

• CYP450 ఎంజైమ్ జీవక్రియ సమలక్షణ అధ్యయనం

ప్రస్తుతం, CYP450 యొక్క ఎంజైమ్ జీవక్రియ సమలక్షణాన్ని గుర్తించడానికి మూడు ప్రధాన పద్ధతులు ఉన్నాయి: సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిషన్ పద్ధతి, పున omb సంయోగం మానవ CYP450 ఐసోఎంజైమ్ పద్ధతి మరియు సహసంబంధ విశ్లేషణ పద్ధతి. సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిషన్ పద్ధతిని రసాయన నిరోధక పద్ధతి మరియు యాంటీబాడీ నిరోధక పద్ధతిగా విభజించవచ్చు. Cyp షధాల యొక్క జీవక్రియ జీవక్రియ సమలక్షణం. వాటిలో, రసాయన నిరోధక పద్ధతి దాని సాధారణ ఆపరేషన్ మరియు తక్కువ ఖర్చు కారణంగా విస్తృతంగా ఉపయోగించబడింది.

• ముగింపు

CYP ఎంజైమ్‌లు మరియు యుజిటి ఎంజైమ్‌లు, వరుసగా drug షధ జీవక్రియ యొక్క కోర్ ఎంజైమ్ వ్యవస్థలు, దశ I (ఆక్సీకరణ, తగ్గింపు) మరియు దశ II (గ్లూకురోనిడేషన్) ప్రతిచర్యలు, drugs షధాల యొక్క సమర్థత, విషపూరితం మరియు వ్యక్తిగతీకరించిన వాడకాన్ని తీవ్రంగా ప్రభావితం చేస్తాయి. CYP3A4 మరియు CYP2D6 వంటి ఉప రకాలు, UGT1A1 మరియు UGT2B7 వంటి ఎంజైమ్‌లతో పాటు, సంక్లిష్టమైన జీవక్రియ నెట్‌వర్క్‌ను ఏర్పరుస్తాయి. వారి కార్యాచరణ వ్యత్యాసాలను (జన్యు పాలిమార్ఫిజం మరియు జాతుల విశిష్టత వంటివి) ప్రాధమిక హెపటోసైట్స్ నమూనాలు మరియు LC - MS/MS టెక్నాలజీ ద్వారా ఖచ్చితంగా విశ్లేషించవచ్చు, ఇది development షధ అభివృద్ధికి కీలకమైన డేటా మద్దతును అందిస్తుంది.

సూచన

Ng ాంగ్, ఎం., రోట్స్చెఫర్, వి., & సిఎం డి లాంగే, ఇ. (2024). CYP మరియు UGT drug షధం యొక్క సంభావ్య ప్రభావం - మెదడు లక్ష్య సైట్ drug షధ బహిర్గతం మీద జీవక్రియ ఎంజైమ్‌లను. Drug షధ జీవక్రియ సమీక్షలు, 56(1), 1 - 30.

ఘోసల్, ఎ., రామనాథన్, ఆర్., కిష్నాని, ఎన్. ఎస్., చౌదరి, ఎస్. కె., & ఆల్టన్, కె. బి. (2005). సైటోక్రోమ్ P450 (CYP) మరియు UDP - గ్లూకురోనోసిల్ట్రాన్స్ఫేరేస్ (UGT) ఎంజైమ్‌లు: drug షధ జీవక్రియలో పాత్ర, పాలిమార్ఫిజం మరియు మాదకద్రవ్యాల జీవక్రియలో వాటి ప్రమేయాన్ని గుర్తించడం. ఇన్ Ce షధ మరియు బయోమెడికల్ విశ్లేషణలో పురోగతి (వాల్యూమ్ 6, పేజీలు 295 - 336). ఎల్సెవియర్.