ఇన్ విట్రో మూల్యాంకనం ఇన్ విట్రో డ్రగ్ ట్రాన్స్పోర్టర్: ABC వెసికిల్స్ మరియు SLC ట్రాన్స్పోర్టర్ కణాల పాత్రలను అన్వేషించడం

కీవర్డ్లు: ATP - బైండింగ్ క్యాసెట్ (ABC), ABC ట్రాన్స్పోర్టర్, SLC ట్రాన్స్పోర్టర్, మెమ్బ్రేన్ వెసికిల్, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, MDCK II, CACO - మాక్, మాక్ ఎస్‌ఎల్‌సి ట్రాన్స్‌పోర్టర్.

ఐఫేస్ ఉత్పత్తులు

నేపథ్యం

క్లినికల్ అనువర్తనాల్లో రోగులు తరచూ ఒకేసారి బహుళ drugs షధాలను ఉపయోగిస్తారు, మరియు ఈ drugs షధాలు drug షధ - drug షధ పరస్పర చర్యలను (DDI) ఉత్పత్తి చేస్తాయి, ఇవి తీవ్రమైన ప్రతికూల ప్రతిచర్యలకు కారణమవుతాయి లేదా చికిత్స యొక్క ప్రభావాన్ని మార్చగలవు. సంభావ్య DDI యంత్రాంగాలను విశదీకరించడానికి మరియు తదుపరి అధ్యయనం కోసం గతి పారామితులను పొందటానికి drug షధ వైఖరిని ప్రభావితం చేసే కారకాలను గుర్తించడానికి DDI అంచనా సాధారణంగా విట్రో పరీక్షతో ప్రారంభమవుతుంది. మాదకద్రవ్యాల జీవక్రియ ఎంజైమ్‌లు చాలాకాలంగా DDI పరిశోధన యొక్క కేంద్రంగా ఉన్నాయి. ఇటీవలి సంవత్సరాలలో, మాలిక్యులర్ బయాలజీ టెక్నాలజీ అభివృద్ధితో, ఇన్ విట్రో డ్రగ్ ట్రాన్స్పోర్టర్స్ అధ్యయనంలో గణనీయమైన పురోగతి సాధించబడింది మరియు ట్రాన్స్పోర్టర్ ఆధారిత DDIS యొక్క విట్రో మూల్యాంకనం యొక్క ప్రాముఖ్యత పెరుగుతున్న దృష్టిని ఆకర్షించింది.

రవాణాదారులు మరియు వారి పాత్రలు

ట్రాన్స్పోర్టర్ వివిధ కణజాలాల కణ త్వచం అంతటా ట్రాన్స్మెంబ్రేన్ ప్రోటీన్లను సూచిస్తుంది, ఇవి జీవ పొరలలో మరియు వెలుపల ఎండోజెనస్ లేదా ఎక్సోజనస్ పదార్థాల ప్రవేశం మరియు నిష్క్రమణకు మధ్యవర్తిత్వం చేస్తాయి. ఇన్ విట్రో డ్రగ్ ట్రాన్స్పోర్టర్ అనేది ప్రోటీన్లకు ఒక సాధారణ పదం, ఇది మందులను ఉపరితలాలుగా తీసుకునేది, కణజాలాలు లేదా అవయవాల కణ త్వచం ఉపరితలంపై ఉనికిలో ఉంది మరియు ట్రాన్స్మెంబ్రేన్ drug షధ రవాణా యొక్క పనితీరును తీసుకోండి, ప్రధానంగా రెండు కుటుంబాలతో సహా ATP - బైండింగ్ క్యాసెట్ (ABC)ట్రాన్స్మెంబ్రేన్ drug షధ రవాణా ప్రక్రియలో ఆధిపత్యం వహించే సూపర్ ఫ్యామిలీ మరియు ద్రావణ క్యారియర్ సూపర్ ఫ్యామిలీ (ఎస్‌ఎల్‌సి ట్రాన్స్‌పోర్ట్).

ABC ట్రాన్స్పోర్టర్స్ATP - డిపెండెంట్ ట్రాన్స్పోర్టర్స్, ఇవి కణ త్వచాల అంతటా వివిధ ఉపరితలాలను (ఉదా., అయాన్లు, లిపిడ్లు మరియు మందులు) చురుకుగా తరలిస్తాయి, తరచుగా ఏకాగ్రత ప్రవణతలకు వ్యతిరేకంగా. వారు resistance షధ నిరోధకత, జీవక్రియ మరియు సెల్యులార్ నిర్విషీకరణలో కీలక పాత్ర పోషిస్తారు.SLC ట్రాన్స్పోర్టర్స్గ్లూకోజ్, అమైనో ఆమ్లాలు మరియు న్యూరోట్రాన్స్మిటర్లు వంటి ద్రావణాల కదలికను మధ్యవర్తిత్వం చేసే ద్వితీయ చురుకైన లేదా సులభతరం చేసే రవాణాదారులు. ABC ట్రాన్స్పోర్టర్స్ మాదిరిగా కాకుండా, వారికి ATP నేరుగా అవసరం లేదు కాని అయాన్ ప్రవణతలపై ఆధారపడండి.

Drug షధ ప్రవాహానికి మధ్యవర్తిత్వం వహించే ట్రాన్స్పోర్టర్లలో ప్రధానంగా p - గ్లైకోప్రొటీన్ (P - GP), లేదా మల్టీ - డ్రగ్ రెసిస్టెన్స్ 1 ప్రోటీన్ (MDR1), రొమ్ము క్యాన్సర్ రెసిస్టెన్స్ ప్రోటీన్ (BCRP) ఉన్నాయి. వారు ATP - బైండింగ్ క్యాసెట్ (ABC) ట్రాన్స్పోర్టర్ ఫ్యామిలీలో సభ్యులు, ఇవి drugs షధాలు మరియు ఎండోజెనస్ పదార్థాల రవాణా కోసం హైడ్రోలైజ్డ్ ATP యొక్క శక్తిని ఉపయోగిస్తాయి. కణంలోకి drugs షధాల ప్రవేశానికి మధ్యవర్తిత్వం వహించే ట్రాన్స్పోర్టర్స్ ఫార్మకోలాజికల్ ఎఫెక్ట్‌లను చూపించడానికి లక్ష్య సైట్‌కు ఉపరితలాలను తీసుకోవచ్చు మరియు ద్రావణ రవాణా కుటుంబ సభ్యులకు చెందినవారు, ప్రధానంగా సేంద్రీయ అయాన్ ట్రాన్స్‌పోర్టింగ్ పాలీపెప్టైడ్ (OATP లు), సేంద్రీయ అయాన్ ట్రాన్స్పోర్టర్ (OATS), మల్టీడ్రగ్ మరియు టాక్సిన్ ఎక్స్‌ట్రాషన్ ప్రోటీన్లు (MATES), సేంద్రీయ కేషన్ ట్రాన్స్‌పోర్ట్స్.

కీ ట్రాన్స్పోర్టర్స్ మరియు వారి పాత్రలు:

• -BSEP(పిత్త ఉప్పు ఎగుమతి పంపు):కాలేయంలో పిత్త ఆమ్ల స్రావం కోసం కీలకం, BSEP పనిచేయకపోవడం కొలెస్టాటిక్ కాలేయ వ్యాధితో ముడిపడి ఉంది. Drug షధ - ప్రేరిత -- BSEP నిరోధం హెపాటోటాక్సిసిటీకి కారణమవుతుంది.
• -Bcrp(రొమ్ము క్యాన్సర్ నిరోధకత ప్రోటీన్):BCRP కెమోథెరపీటిక్స్ మరియు యాంటీవైరల్స్ యొక్క జీవ లభ్యతను ప్రభావితం చేస్తుంది, కణాల నుండి ఉపరితలాలను ఎగుమతి చేస్తుంది మరియు మావి మరియు రక్తాన్ని ప్రభావితం చేస్తుంది - మెదడు అవరోధం చొచ్చుకుపోవటం.
• -Mate1/mate2 - k(మల్టీడ్రగ్ మరియు టాక్సిన్ ఎక్స్‌ట్రాషన్ ప్రోటీన్లు):మూత్రపిండ మరియు హెపాటిక్ కణజాలాలలో ఉన్న మేట్ 1 మరియు మేట్ 2 - కె కాటినిక్ డ్రగ్స్ విసర్జించండి, మూత్రపిండ స్రావాన్ని మధ్యవర్తిత్వం చేయడానికి అక్టోబర్ 2 తో సినర్జిస్టిక్‌గా పనిచేస్తుంది.
• -OATP1B1(Slco1b1):స్టాటిన్ క్లియరెన్స్ కోసం హెపాటిక్ తీసుకునే ట్రాన్స్పోర్టర్ క్లిష్టమైన. బిలిరుబిక్ ఆమ్లం, బిలిరుబిన్, స్టెరాయిడ్ - కపుల్డ్ సమ్మేళనాలు మరియు థైరాయిడ్ హార్మోన్లు, అలాగే స్టాటిన్స్, యాంటీబయాటిక్స్, యాంటీవైరల్స్ మరియు యాంటికాన్సర్ డ్రగ్స్ వంటి విస్తృత శ్రేణి క్లినికల్ drugs షధాల యొక్క హెపాటిక్ క్లియరెన్స్ వంటి ఎండోజెనస్ సమ్మేళనాలను మధ్యవర్తిత్వం చేయడంలో OATP1B1 కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది.
• -వోట్ 1(Slc22a6):యాంటీవైరల్స్ మరియు NSAID లతో సహా అయాన్ల మూత్రపిండాల పెరుగుదల మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది, ఇది నెఫ్రోటాక్సిసిటీ ప్రమాదాన్ని ప్రభావితం చేస్తుంది.

ట్రాన్స్పోర్టర్ ఇన్హిబిషన్ మరియు డిడిఐ

ట్రాన్స్పోర్టర్ ఇన్హిబిషన్Development షధ అభివృద్ధి యొక్క ముఖ్యమైన అంశం. ట్రాన్స్పోర్టర్ నిరోధం drug షధ - drug షధ పరస్పర చర్యలలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది, CO - నిర్వహించిన .షధాల శోషణ, పంపిణీ, జీవక్రియ మరియు విసర్జనను ప్రభావితం చేయడం ద్వారా. MDR1 (P - GP) మరియు BCRP వంటి ప్రవాహ రవాణాదారుల నిరోధం drugs షధాల సెల్యులార్ ఎక్స్‌ట్రాషన్‌ను తగ్గించగలదు, ఇది అధిక కణాంతర మరియు దైహిక సాంద్రతలకు దారితీస్తుంది. అదేవిధంగా, OATP1B1 వంటి రవాణాదారులను నిరోధించడం హెపాటిక్ డ్రగ్ క్లియరెన్స్‌ను తగ్గిస్తుంది, అయితే BSEP నిరోధం పిత్త ఆమ్ల రవాణాకు ఆటంకం కలిగిస్తుంది, ఇది కొలెస్టాసిస్ ప్రమాదాన్ని పెంచుతుంది. అదనంగా, మూత్రపిండ drug షధ తొలగింపుకు కీలకమైన MATE1, MATE2 - K, మరియు OAT1 వంటి రవాణాదారులు, నిరోధించబడినప్పుడు, మూత్రపిండ విసర్జనను మార్చవచ్చు మరియు drug షధ చేరడానికి దోహదం చేస్తుంది. విట్రో మోడల్స్, సహాMDCK IIమరియుకాకో - 2సెల్ లైన్లు, ఈ ట్రాన్స్పోర్టర్ పరస్పర చర్యలను అంచనా వేయడానికి విస్తృతంగా ఉపయోగించబడతాయి, drug షధ అభివృద్ధి సమయంలో DDI సంభావ్యతపై అవసరమైన అంతర్దృష్టులను అందిస్తుంది.

ట్రాన్స్పోర్టర్ అధ్యయనాల కోసం విట్రో మోడల్స్

ట్రాన్స్పోర్టర్ ఫంక్షన్‌ను అర్థం చేసుకోవడం మరియు ట్రాన్స్‌పోర్టర్‌ను అంచనా వేయడం - మధ్యవర్తిత్వ DDI లు ప్రత్యేకమైన సెల్ మోడళ్లపై ఆధారపడతాయి. పరిశోధకులు ఉపయోగిస్తారుHEK293 మాక్కణాలు ప్రతికూల నియంత్రణగా, ఏదైనా గమనించిన రవాణా నిర్దిష్ట ట్రాన్స్పోర్టర్ కారణంగా ఉండేలా చూసుకోవాలి. HEK293 మాక్ స్థిరమైన నేపథ్యాన్ని అందిస్తుంది, అయితే HEK293 మాక్ ప్రయోగాత్మక విశిష్టతను ధృవీకరించడానికి కేంద్రంగా ఉంది. ఒక పద్ధతి ఉపయోగిస్తుందిపొర వెసికిల్స్కణాల నుండి అధికంగా ప్రసరించే రవాణాదారుల నుండి, తరచుగా HEK293 మాక్ కణాల నుండి వేరుచేయబడుతుంది. అదేవిధంగా, అదేవిధంగా,మాక్ ఎస్‌ఎల్‌సి ట్రాన్స్‌పోర్టర్నిర్దిష్ట ట్రాన్స్పోర్టర్ కార్యాచరణను నాన్‌స్పెసిఫిక్ తీసుకోవడం నుండి వేరు చేయడానికి నమూనాలు కీలకం. మాక్ ఎస్‌ఎల్‌సి ట్రాన్స్‌పోర్టర్ అస్సేస్ గమనించిన ఉపరితల కదలిక ట్రాన్స్‌పోర్టర్ - డిపెండెంట్, మరియు మాక్ ఎస్‌ఎల్‌సి ట్రాన్స్పోర్టర్ ప్రయోగాలు మోడల్ యొక్క విశ్వసనీయతను బలోపేతం చేస్తాయి. HEK293 మాక్ మరియు మాక్ ఎస్‌ఎల్‌సి ట్రాన్స్‌పోర్టర్‌ని ఉపయోగించి ఈ ద్వంద్వ విధానం సెల్యులార్ జీవక్రియ నుండి జోక్యం లేకుండా ATP - ఆధారిత రవాణాను అధ్యయనం చేసే మన సామర్థ్యాన్ని పెంచుతుంది.

మానవ పెద్దప్రేగు కార్సినోమా నుండి తీసుకోబడిన కాకో - 2 సెల్ లైన్, పేగు drug షధ శోషణను అనుకరించడానికి ఉపయోగించే మరొక ప్రామాణిక నమూనా. P - GP మరియు BCRP వంటి వివిధ రవాణాదారులను వ్యక్తీకరించే కణాల మాదిరిగా ఎంట్రోసైట్ -

అంతేకాకుండా, ట్రాన్స్పోర్టర్ - మానవ BCRP వ్యక్తీకరణ కణాలు వంటి నిర్దిష్ట నమూనాలు సబ్‌స్ట్రేట్ విశిష్టత, drug షధ రవాణా యొక్క గతి ప్రవర్తన మరియు నిరోధకాలు ఎంతవరకు రవాణా కార్యకలాపాలను మాడ్యులేట్ చేయగలవో ప్రారంభిస్తాయి. వెసిక్యులర్ పరీక్షల నుండి డేటాతో కలిపినప్పుడు, ఈ సెల్యులార్ వ్యవస్థలు ట్రాన్స్పోర్టర్ - మధ్యవర్తిత్వ drug షధ వైఖరి యొక్క డైనమిక్స్ గురించి సమగ్ర అంతర్దృష్టులను అందిస్తాయి.

ముగింపు

సారాంశంలో, drug షధ భద్రత మరియు సామర్థ్యాన్ని ఆప్టిమైజ్ చేయడానికి ట్రాన్స్పోర్టర్ పరస్పర చర్యలను అర్థం చేసుకోవడం చాలా అవసరం. MDR1 (P - GP), BCRP, మరియు BSEP వంటి రవాణాదారులు OATP 1B1 మరియు OAT1 SLC ట్రాన్స్‌పోర్టర్ వంటి ట్రాన్స్‌పోర్టర్‌లతో పాటు drug షధ ఫార్మాకోకైనటిక్స్లో క్లిష్టమైన పాత్రలను పోషిస్తాయి. MDCK II, CACO - 2, హ్యూమన్ BCRP ఎక్స్‌ప్రెస్సింగ్ కణాలు మరియు మానవ MDR1 నాకిన్ MDCK II కణాలతో సహా ఇన్ విట్రో మోడళ్ల ఉపయోగం ట్రాన్స్‌పోర్టర్ నిరోధం drug షధ -డ్రగ్ పరస్పర చర్యలను మరియు మొత్తం drug షధ వైఖరిని ఎలా ప్రభావితం చేస్తుందో అర్థం చేసుకోవడానికి బలమైన చట్రాన్ని అందిస్తుంది. క్లినికల్ సెట్టింగులలో drug షధ సమర్థత మరియు భద్రతను ఆప్టిమైజ్ చేయడానికి ఈ అంతర్దృష్టులు అమూల్యమైనవి.