Antibody - Mga Konsepto at Mekanismo ng Pag -conjugates ng Gamot

Panimula sa mga gamot ng ADC

Ang Antibody - Drug Conjugates (ADC) ay kumakatawan sa isang klase ng groundbreaking ng mga naka -target na mga terapiyang kanser na idinisenyo upang mapahusay ang pagiging tiyak at pagiging epektibo ng chemotherapy. Sa pamamagitan ng pagsasama ng mga monoclonal antibodies na may makapangyarihang mga ahente ng cytotoxic, ang mga ADC ay naghahatid ng mga gamot nang direkta sa mga selula ng kanser, na binabawasan ang pinsala sa mga malusog na tisyu. Una na na -conceptualize noong 1980s, ang mga ADC ay nagbago sa mga klinikal na napatunayan na paggamot, na may higit sa isang dosenang FDA - naaprubahan na mga ahente, kabilang ang ADCetris® (Brentuximab Vedotin) at Kadcyla® (Trastuzumab emtansine).

Mga pangunahing sangkap ng ADC

Ang mga ADC ay binubuo ng tatlong kritikal na elemento:

• - Antibody:Isang monoclonal antibody (mAb) na nagbubuklod sa isang tumor - tiyak na antigen (hal., HER2 sa kanser sa suso o CD30 sa lymphoma). Tinitiyak ng antibody ang tumpak na pag -target sa mga selula ng kanser.
• - Linker:Isang tulay ng kemikal na nagkokonekta sa antibody sa payload. Ang katatagan nito ay tumutukoy kung ang gamot ay pinakawalan sa daloy ng dugo o sa loob ng mga selula ng kanser.
• - Payload:Isang gamot na cytotoxic (hal., Auristatins, Maytansinoids) na responsable sa pagpatay sa mga selula ng kanser.

- ADC Linker Chemistry

Ang mga link ay mahalaga sa pagbabalanse ng katatagan at pagiging epektibo ng ADC. Nahuhulog sila sa dalawang kategorya:

1. Mga Cleavable Linker

Inilabas nito ang payload sa ilalim ng mga tiyak na kondisyon ng intracellular:

• - Ph - Mga Sensitibong Link:Nagpapabagal sa acidic na kapaligiran (hal., Endosomes/lysosomes). Halimbawa: Ang mga link ng Hydrazone na ginamit sa Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin).
• - Enzyme - Mga Sensitibong Link:Na -cleaved ng mga protease (hal., Cathepsin B) o mga phosphatases. Halimbawa: Valine - Citrulline Linkers sa AdCetris®.
• - Glutathione - Mga Sensitibong Link:Umasa sa mataas na antas ng intracellular glutathione upang masira ang mga bono ng disulfide.

2. - Hindi - Cleavable Linkers

Ang mga ito ay nangangailangan ng buong pagkasira ng antibody sa mga lysosome upang palayain ang payload (hal., Thioether linkers sa Kadcyla®). Ang mga hindi naka -cleavable na mga link ay nag -aalok ng higit na katatagan ng plasma ngunit limitahan ang epekto ng bystander.

Mga mekanismo ng paglabas ng payload

Ang mekanismo ng paglabas ng gamot ay nakasalalay sa uri ng linker:

1. Mga Cleavable Linker:

• - Acidic na kapaligiran:pH - sensitibong mga link hydrolyze sa mga endosomes (pH ~ 5-6).
• - Cleavage ng Enzymatic:Ang mga proteases sa lysosome ay sumisira sa mga link na batay sa peptide -
• - Pagbawas:Ang mga mataas na antas ng glutathione sa mga selula ng kanser ay nagbabawas ng mga bono ng disulfide.
• - Bystander effect:Ang mga inilabas na payload ay maaaring magkalat sa mga kalapit na cell, kapaki -pakinabang para sa mga heterogenous na mga bukol ngunit peligro para sa kalapit na malusog na mga cell.

2. Hindi - Cleavable Linkers:

• Ang antibody ay na -catabolize sa mga lysosome, pinakawalan ang payload (hal., Lysine - MCC - DM1 sa Kadcyla®).Walang epekto ng bystander, potensyal na pagbabawas - target na pagkakalason.

Mga hamon at direksyon sa hinaharap

• - Pagpili ng Target:Ang mga antigens ay dapat na lubos na ipinahayag sa mga bukol upang maiwasan sa - target/off - toxicity ng tumor.
• - Pag -optimize ng Linker:Ang pagbabalanse ng katatagan at mahusay na paglabas ng gamot ay nananatiling kritikal.
• - Therapeutic index:Pagpapabuti ng Gamot - Ratio ng Antibody (DAR) at mga diskarte sa conjugation (hal., Site - tiyak na conjugation) upang mapahusay ang pagiging epektibo.
• - Mga Innovations:Ang mga bispecific antibodies, prodrug - batay sa mga link, at mga kumbinasyon ng mga therapy na may mga inhibitor ng checkpoint ay nasa ilalim ng paggalugad.

Konklusyon

Ang mga ADC ay nagpapakita ng pag -uugnay ng gamot na katumpakan at oncology, na nag -aalok ng mga naaangkop na solusyon upang labanan ang cancer. Tulad ng mga teknolohiya ng Linker at pag -iba -iba ng pag -iba -iba ng payload, susunod - Ang mga ADC ng henerasyon ay nangangako ng higit na pagiging epektibo na may nabawasan na mga epekto, na semento ang kanilang papel bilang mga haligi ng modernong therapy sa kanser.

Mga keyword: ADC Linker, Payload Release, Liver Lysosome, Lysosomal Stabil, Lysosome Catabolism, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD