Human & Animal Bile ng Blank Biological Matrix para sa Bioanalytical Paraan ng Pag -unlad at Bioanalytical na pagpapatunay

1 mga produktong iphase

2 blangko biomatrix

Iba't ibang uri ngBiological matrices, kabilang ang blangko na buong dugo, suwero, plasma, apdo, gatas, ihi, feces, nilalaman ng bituka, visceral organ, vitreous humor, may tubig na katatawanan, cerebrospinal fluid, atbp.

3 Ang pangangailangan ng paggamit ng mga blangko na biological matrices sa preclinical na pag -aaral

In Pananaliksik ng preclinical ng droga, blangko biological matrix ang pundasyon para sa pagtatatag at pagpapatunayMga Paraan ng Pagsusuri ng Biological. Sa pamamagitan ng paggamit ng mga blangko na matrice mula sa malusog na mga paksa o mga eksperimentong hayop, ang mga mananaliksik ay maaaring tumpak na maghanda ng mga pamantayan sa pagkakalibrate at mga sample ng kontrol sa kalidad, suriin ang pagiging tiyak, pagiging sensitibo, katumpakan, at mga epekto ng matrix ng mga pamamaraan ng pagsusuri, at matiyak ang pagiging maaasahan ng mga resulta ng dami ng konsentrasyon ng konsentrasyon.

4 Biological Paraan Ang pagpapatunay at pagtatatag at aplikasyon ng blangko na biological matrix

Tulad ng hinihiling ng mga alituntunin ng FDA/EMA, sa pagtatatag at pagpapatunay ng mga pamamaraan ng pagsusuri ng biological matrix, kailangang magamit ang mga blangkong biological matrices upang matiyak ang kawastuhan at pagiging maaasahan ng pamamaraan ng pagsusuri. Lalo na sa pagsusuri ng LC - MS/MS, ang mga pagkakaiba sa mga sangkap ng matrix mula sa iba't ibang mga mapagkukunan ay maaaring makabuluhang nakakaapekto sa kahusayan ng ionization. Ang blangko na matrix ay pangunahing ginagamit para sa paghahanda ng mga pamantayan sa pagkakalibrate, paghahanda ng mga sample ng kontrol sa kalidad para sa pagsusuri sa pagiging tiyak, pagpili, katumpakan, kawastuhan, mga epekto ng matrix, rate ng pagbawi, katatagan, pagkakasunud -sunod ng pagbabanto, mga epekto ng panghihimasok, atbp ng mga pamamaraan ng pagsusuri. Ang selectivity at matrix na epekto ng paraan ng pagtuklas ay nangangailangan ng mas mataas na mga kinakailangan para sa blangko na matrix.

5 Mga Eksena ng Application ng Bile Blank Matrix sa Pag -unlad ng Gamot

Artipisyal na Bile Matrix (Simulated bile matrix)ay isang sintetikong solusyon na ginagaya ang mga likas na sangkap ng apdo at ginagamit para sa metabolismo ng droga, toxicology, at pananaliksik sa biological analysis.Bile blangko matrixay may mahalagang halaga ng aplikasyon sa mga sumusunod na mga sitwasyon sa pag -unlad ng gamot: mga pag -aaral ng pharmacokinetic (PK) ng mga gamot na hepatobiliary system, pagsipsip at unang pagpasa ng mga pag -aaral ng metabolismo ng mga oral na gamot, pag -aaral ng interaksyon ng bile acid, pag -aaral ng hepatotoxicity at pag -aaral ng bile stasis, at pag -unlad ng mga pamamaraan ng pagsusuri ng biological (LC - MS/MS).

6 na gamot na Hepatobiliary System

Sa pagbuo ng mga gamot para sa hepatobiliary system, ang bile blank matrix ay gumaganap ng isang hindi mapapalitan na papel bilang isang pamantayan sa sistema ng vitro simulation sa pharmacokinetic (PK), nakakalason, at pananaliksik sa biological analysis.

6.1 Suriin ang mga katangian ng pag -aalis ng apdo ng mga gamot

Pananaliksik sa sirkulasyon ng hepatointestinal: Ang apdo ay isa sa mga mahahalagang landas para sa pag -aalis ng mga gamot at kanilang mga metabolite. Sa pamamagitan ng paggamit ng artipisyal na bile matrix, ang mga pagbabago sa konsentrasyon ng mga gamot sa apdo ay maaaring gayahin upang masuri kung sila ay muling na -reabs sa pamamagitan ng hepatic bituka sirkulasyon.

Ang pagpapasiya ng rate ng clearance ng bile: Para sa mga gamot na aktibong pinalabas sa pamamagitan ng apdo (tulad ng mga statins at ilang mga antibiotics), ang artipisyal na apdo (simulated bile) ay maaaring makatulong na mabuo ang kanilang kahusayan sa clearance at ma -optimize ang dosing regimen.

6.2 Pag -aralan ang epekto ng mga acid ng apdo sa pagsipsip ng gamot

Epekto ng Solubilisasyon: Ang mga acid acid ay maaaring magsulong ng paglusaw at pagsipsip ng bituka ng mga gamot na lipophilic tulad ng bitamina D. artipisyal na apdo ay maaaring gayahin ang iba't ibang mga komposisyon ng apdo acid at suriin ang kanilang epekto sa bioavailability ng droga.

Mga Pakikipag -ugnay sa Bile Acid ng Gamot: Ang ilang mga gamot (tulad ng liraglutide) ay maaaring makipagkumpetensya sa mga bile acid transporters (tulad ng BSEP, MRP2), at artipisyal na apdo ay maaaring magamit upang pag -aralan ang mga naturang pakikipag -ugnay upang maiwasan ang mga potensyal na panganib sa stasis.

6.3 Pagtatasa ng Panganib sa Hepatotoxicity at Cholestasis

Modelong Cholestasis Model: Ang artipisyal na apdo ay maaaring gayahin ang mga kondisyon ng pathological tulad ng hadlang ng bile duct at hyperbilirubinemia, at ginagamit upang makita kung ang mga gamot ay nakakasagabal sa daloy ng apdo o pagkasira ng mga cell ng duct duct.

Pagtatasa ng Biomarker: Sa pamamagitan ng pagdaragdag ng mga tukoy na sangkap tulad ng bilirubin, mga acid ng apdo, at mga nagpapaalab na kadahilanan, ang epekto ng mga gamot sa mga sangkap ng apdo ay maaaring masuri at ang kaligtasan sa klinikal ay maaaring mahulaan.

6.4 etikal at praktikal na pakinabang ng pagpapalit ng natural na apdo

Ang pagtugon sa isyu ng halimbawang kakulangan: Ang natural na apdo ay kailangang makuha sa pamamagitan ng nagsasalakay na mga pamamaraan tulad ng bile duct catheterization, habang ang artipisyal na apdo ay maaaring maging walang hanggan na handa upang maiwasan ang mga limitasyong etikal.

Ang pagkakapare -pareho ng batch: Ang komposisyon ng artipisyal na matrix (simulated matrix) ay makokontrol, binabawasan ang epekto ng mga indibidwal na pagkakaiba sa natural na apdo sa mga resulta ng eksperimentong.

6.5 Suportahan ang pagbuo ng mga pamamaraan ng LC - MS/MS Biological Analysis

Pagwawasto ng Epekto ng Matrix: Ang kumplikadong komposisyon ng natural na apdo (mataas na mga asing -gamot, phospholipids, pigment) ay madaling humantong sa pagsugpo sa ion o pagpapahusay sa pagsusuri ng LC - MS/MS. Ang Artipisyal na Bile Matrix (Simulated Bile Matrix) ay maaaring magbigay ng isang matatag na background, i -optimize ang sensitivity ng pamamaraan at kawastuhan.

7 Pananaliksik sa Cross Species

Ang komposisyon ng apdo ay nag -iiba nang malaki sa iba't ibang mga hayop (daga, aso, unggoy), at artipisyal na apdo ay maaaring pamantayan ang mga pagkakaiba sa species at pagbutihin ang pagsasalin ng preclinical data.

7.1 Cynomolgus Monkey Bile (NHP Bile)

Ang apdo ng cynomolgus monkey ay lubos na katulad ng sa mga tao sa mga tuntunin ng komposisyon (tulad ng profile ng bile acid) at expression ng transporter ng gamot (tulad ng BSEP, MRP2), na ginagawa itong pamantayang pamantayang hindi - ng tao na pantao para sa pagsusuri ng hepatic biliary excretion at mga pakikipag -ugnay sa droga ng bile acid.

7.2 Beagle Dog Bile

Ang nilalaman ng phospholipid sa bile ng beagle ay medyo mataas, na ginagawang angkop para sa pag -aaral ng pag -aalis ng apdo at apdo na umaasa sa asin ng mga lipophilic na gamot. Gayunpaman, ang mga pagkakaiba -iba sa komposisyon ng bile acid sa pagitan ng beagle at mga tao ay nangangailangan ng pagkakalibrate sa pamamagitan ng mga artipisyal na matrice.

7.3 SD Rat Bile

Ang dami ng koleksyon ng apdo ng mga daga ng SD ay medyo malaki (~ 1 mL/oras), na malawakang ginagamit para sa hepatic bituka sirkulasyon at pag -aaral ng hepatotoxicity ng gamot. Gayunpaman, dapat itong tandaan na ang kanilang mataas na baseline ng bilirubin ay maaaring makagambala sa pagsusuri ng LC - MS/MS.

7.4 ICR/CD - 1 Bile ng Mouse

Ang CD - 1 mouse ay may isang maliit na dami ng apdo (50 - 200 μ l), na ginagawang angkop para sa pag -aaral ng mga mekanismo ng mga modelo ng pagbabago ng gene (tulad ng landas ng FXR/PXR), ngunit ang mga diskarte sa pag -dami ng micro ay kinakailangan para sa pagbagay.

7.5 C57BL/6 Mouse Bile

Ang C57BL/6 na mouse ay karaniwang ginagamit sa mga modelo ng metabolic disease, at ang mga pagbabago sa kanilang komposisyon ng apdo ay maaaring sumasalamin sa mga kondisyon ng pathological, na nangangailangan ng paggamit ng artipisyal na apdo matrix upang gayahin ang patolohiya.

Ang mga modelo sa itaas ay kailangang pagsamahin sa artipisyal na bile matrix upang makontrol ang mga pagkakaiba -iba ng mga species at mai -optimize ang pagiging maihahambing ng mga species ng cross ng mga pamamaraan ng LC - MS/MS.

Konklusyon

Ang artipisyal na bile matrix, bilang isang pangunahing tool para sa pag -simulate ng pag -andar ng natural na apdo, ay gumaganap ng isang hindi mapapalitan na papel sa pagbuo ng mga gamot na hepatobiliary. Sa pamamagitan ng pag -standardize ng komposisyon ng apdo ng iba't ibang mga species (tulad ng cynomolgus monkey, beagle dogs, SD rats, CD - 1 rats, C57BL/6 rats), artipisyal na bile matrix na epektibong tinutugunan ang mga pangunahing hamon tulad ng etikal na mga limitasyon, pagkakaiba -iba ng indibidwal, at pathological state simulation ng natural na mga sample, makabuluhang pagpapahusay ng pagiging maaasahan at halaga ng pagsasaliksik ng gamot.

Sa pag -unlad ng gamot na katumpakan, ang artipisyal na bile matrix ay higit pang pagsamahin ang mga tiyak na mga bahagi ng pathological at teknolohiya ng microfluidic upang pabago -bagong gayahin ang microenvironment ng atay at gallbladder, na nagbibigay ng mas malakas na suporta para sa makabagong pag -unlad ng gamot.

Mga pangunahing salita:blangko biological analysis, biological matrix sample, biomatrix analysis, human bile, hayop bile, bile sample, artipisyal na apdo, simulated bile, nhp bile, cynomolgus monkey bile, rhesus monkey bile, beagle dog bile, daga bile, mouse bile, lc - ms/ms, bioanalytical na pamamaraan ng pag -unlad, bioanalytical na pamamaraan ng pagpapatunay

Sanggunian

Li T, Chiang JY. Bile acid signaling sa metabolic disease at drug therapy. Pharmacol Rev. 2014 Oktubre; 66 (4): 948 - 83. Doi: 10.1124/pr.113.008201. PMID: 25073467; PMCID: PMC4180336.