Microsomes: Ang ginustong modelo ng metabolic metabolic para sa nonclinical na pananaliksik sa gamot

Microsomes: Ang ginustong modelo ng metabolic metabolic para sa nonclinical na pananaliksik sa gamot

Microsomes: Kahulugan at pag -andar

Sa karamihan ng mga kaso, ang mga microsome ay tumutukoy sa spherical, vesicular membrane na mga istraktura na humigit -kumulang na 100 nm ang lapad, na nabuo ng sarili - pagsasanib ng mga fragmented endoplasmic reticulum (ER) sa panahon ng cell homogenization at kaugalian centrifugation. Ito ang mga heterogenous na asembleya na binubuo ng dalawang pangunahing sangkap: ER lamad at ribosom. Ang mga Microsome ay pangunahing pinayaman sa cytochrome P450 (CYP450) oxidase enzymes, na gumaganap ng isang mahalagang papel sa metabolismo ng oxidative at mga pangunahing enzyme sa mga proseso ng metabolismo ng droga.

Sa vitro, pinapanatili ng mga microsome ang mga mahahalagang pag -andar ng ER, kabilang ang synthesis ng protina, glycosylation ng protina, at lipid biosynthesis, na nagbibigay ng isang maraming nalalaman tool para sa pag -aaral ng iba't ibang mga proseso ng biochemical at pharmacological.

Larawan 1: Microsome (Pinagmulan: Internet)

1. Mga pangunahing organo sa metabolismo ng droga

Ang metabolismo ng droga ay tumutukoy sa mga pagbabago sa kemikal na sumailalim sa gamot sa loob ng katawan, na nagreresulta sa mga pagbabago sa istruktura. Ang prosesong ito, na kilala rin bilang biotransformation, pangunahin ay nangyayari sa mga organo tulad ng atay, bato, baga, tiyan, bituka, at balat. Kabilang sa mga ito, ang atay ay ang pangunahing site ng metabolismo ng droga, na sinusundan ng mga bato bilang pangalawang pinaka makabuluhang organ.

Sa loob ng atay, ang gamot - Metabolizing enzymes catalyze istruktura na mga pagbabagong -anyo na sa pangkalahatan ay maiuri sa dalawang phase: phase I Metabolism at phase II metabolismo.

• Phase I Metabolism (Phase I Reaction): Ang phase na ito ay nagsasangkot ng mga reaksyon ng oxidative, reductive, o hydrolytic na bumubuo ng mga intermediate na produkto, na madalas kasama ang mga electrophilic groups at oxygen radical. Ang mga reaksyon na ito ay maaaring humantong sa hepatotoxicity.
• Phase II metabolismo (reaksyon ng phase II): Ang phase na ito ay binubuo ng mga reaksyon ng conjugation, na pangunahing nagsisilbi sa mga detoxify na gamot. Matapos ang metabolismo, ang karamihan sa mga gamot ay nawalan ng kanilang aktibidad sa parmasyutiko, kahit na ang isang minorya ay maaaring maging aktibong mga ahente ng therapeutic.

Ang atay ay humahawak ng humigit -kumulang na 70% - 80% ng kabuuang metabolismo ng gamot, na binibigyang diin ang pangunahing papel nito sa biotransformation.

Bilang karagdagan sa atay, ang mga bato ay malaki ang naiambag sa metabolismo ng droga, na nagkakahalaga ng halos 10% - 20% ng kabuuang aktibidad na metabolic. Ang mga kidney excrete na gamot at ang kanilang mga metabolite sa pamamagitan ng pagsasala at pagtatago. Gayunpaman, ang kanilang kapasidad para sa pag -aalis ng gamot ay limitado, na maaaring humantong sa akumulasyon ng ilang mga gamot at potensyal na pagkakalason.

Higit pa sa atay at bato, ang iba pang mga organo tulad ng mga sistema ng enzyme ng bituka at ang baga ay may papel din sa pag -impluwensya sa pagsipsip ng droga, pamamahagi, at metabolismo, kahit na mas mababa.

Larawan 2: Ang reaksyon ay na -catalyzed ng monooxygenase (pinagmulan: internet)

2. Mga pangunahing enzyme sa mga organo ng metabolizing ng droga

Tulad ng tinalakay, ang metabolismo ng gamot ay pangunahing nakasalalay sa wastong paggana ng iba't ibang mga sistema ng enzyme sa atay, bato, gastrointestinal tract, at iba pang mga organo. Ang pag -unawa sa mga profile ng enzymatic ng mga organo na ito ay mahalaga para sa isang komprehensibong pag -aaral ng mga proseso ng metabolismo ng droga.

Ang mga enzyme na kasangkot sa metabolismo ng gamot ay karaniwang ikinategorya sa dalawang klase: mga sistema ng microsomal enzyme at non - microsomal enzyme system.

• Microsomal enzyme system:
  Ang mga enzymes na ito ay pangunahing naisalokal sa lipophilic membranes ng endoplasmic reticulum sa mga cell ng atay at iba pang mga cell. Ang pinakamahalagang pangkat ng mga oxidative enzymes sa hepatic microsomes ay ang hepatic microsomal na halo -halong - function oxidase system, na kilala rin bilang monooxygenases (CYP450). Ang mga enzymes na ito ay kumakatawan sa pangunahing landas para sa metabolismo ng droga sa katawan, na may kakayahang catalyzing isang malawak na hanay ng mga reaksyon ng oxidative. Ang proseso ng biotransformation na na -catalyzed ng mga enzymes na ito ay nangangailangan ng paglahok ng cytochrome P450 (CYP450), coenzyme II, molekular na oxygen, MG²⁺, flavoproteins, non - heme iron protein, at iba pang mga cofactors.
  Bilang karagdagan, ang UDP - glucuronosyltransferases (UGT), isang pangunahing sangkap ng metabolismo ng phase II, ay naroroon din sa luminal na bahagi ng endoplasmic reticulum, na ginagawang bahagi ng UGT enzymes na bahagi ng microsomal system.
• Hindi - Microsomal Enzyme Systems:
  Kilala rin bilang Type II enzymes, kabilang dito ang mga UGT, sulfotransferases (SULTS), Glutathione - S - Transferases (GSTS), N - acetyltransferases (NATS), at amino acid conjugating enzymes. Ang mga non - microsomal enzymes ay pangunahing pinadali ang metabolismo ng phase II.

Higit pa sa papel na pisyolohikal nito sa pagpapanatili ng balanse ng tubig at electrolyte at pag -aalis ng mga endogenous at exogenous na sangkap, ang bato ay isa ring pangunahing organ para sa phase I at phase II metabolic biotransformations.

• Phase I Metabolism sa Kidney:
  May kasamang P450 enzymes, dehydrogenases, at iba't ibang mga monooxygenases, kahit na ang kanilang mga konsentrasyon at aktibidad ay makabuluhang mas mababa kaysa sa mga nasa atay, na ginagawang hindi gaanong nangingibabaw ang metabolismo.
• Phase II metabolismo sa bato:
  Pangunahing nagsasangkot ng UGTS, SULTS, GST, NATS, at amino acid conjugating enzymes, na naglalaro ng isang pangunahing papel sa metabolismo ng gamot sa bato.

Ang bituka, bilang isa sa pinakamalaking mga organo ng pagtunaw, ay gumaganap din ng isang kritikal na papel sa metabolismo ng droga. Sa bituka tract, maraming mga gamot ang sumasailalim sa mga metabolic reaksyon na nagbabago sa kanila sa mas maraming excretable at matanggal na mga metabolite. Ang mga metabolic prosesong ito ay nangyayari sa pamamagitan ng dalawang mga landas:

1. Ang metabolismo ng enzymatic sa loob ng mga cell ng bituka na epithelial, na nagsasangkot ng mga enzymes tulad ng CYP450, UGTS, at lipases.
2. Microbial - Mediated Metabolism sa pamamagitan ng bituka microbiota.

Sama -sama, ang mga sistemang enzymatic na ito sa iba't ibang mga organo ay nagsisiguro na ang mahusay na metabolismo at clearance ng mga gamot, na nagtatampok ng pagiging kumplikado at pagsasama ng mga landas ng metabolismo ng gamot sa katawan.

Gayunpaman, sa patuloy na pagsulong sa gamot, ang mga inhaled na gamot ay nakakuha ng makabuluhang pansin sa mga nakaraang taon dahil sa kanilang mabilis na pagsipsip, mabilis na pagsisimula ng pagkilos, at kakayahang makaligtaan ang unang - pumasa sa metabolismo. Hindi tulad ng maginoo na oral na gamot, ang mga form na inhaled ay naghahatid ng gamot nang direkta sa mga tisyu ng baga, pag -iwas sa hepatic muna - pass effects. Itinampok nito ang kahalagahan ng pagsisiyasat ng metabolismo ng droga sa loob ng baga para sa mga inhaled formulations.

Ang mga baga ay naglalaman ng iba't ibang mga gamot - metabolizing enzymes, kabilang ang mga P450 enzymes, hydrolases, conjugation enzymes, monoamine oxidases, at flavin - na naglalaman ng mga monooxygenases. Kabilang sa mga ito, ang pulmonary P450 enzymes ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa biotransformation ng xenobiotics, ang hindi aktibo ng mga inhaled kemikal na carcinogens, at ang detoxification ng pulmonary toxins.

Sa buod,Ang metabolismo ng droga sa loob ng katawan ay karaniwang isang nakaayos na proseso na kinasasangkutan ng maraming mga organo at mga sistema ng enzyme. Kaya, sa panahon ng maagang nonclinical na yugto ng pag -unlad ng gamot, ang pagpili ng naaangkop na mga modelo ng vitro ay mahalaga para sa pag -alis ng mga metabolic pathway at pagkilala sa mga pangunahing metabolizing enzymes.

3. Sa mga modelo ng metabolismo ng vitro na gamot: Microsomes

Kumpara sa mga pag -aaral ng metabolismo ng vivo, sa mga pag -aaral ng vitro ay nagpapaliit ng pagkagambala mula sa mga kadahilanan ng physiological, na nagpapahintulot sa direktang pagmamasid ng mga pakikipag -ugnayan sa pagitan ng mga gamot at enzymes. Dahil dito, ang mga modelo ng vitro metabolismo ay naging piniling pagpipilian sa panahon ng pag -unlad ng maagang gamot. Ang mga karaniwang modelo para sa mga pag -aaral ng metabolismo ng vitro ay may kasamang microsome, S9 fraction, cytosol, tissue homogenates, at pangunahing mga cell. Ibinigay na ang atay ay ang pangunahing site ng metabolismo ng droga, mga hepatic cells at ang kanilang mga subcellular na sangkap -tulad ng microsome ng atay, mga fraction ng Liver S9, homogenates ng tisyu ng atay, at cytosol sa atay-ay ang pangunahing mga modelo para sa pag -aaral ng metabolismo ng droga.

Ang mga Microsome, partikular, ay mga istruktura ng vesicular membrane na nagmula sa fragmented endoplasmic reticulum na self - magtipon sa panahon ng cell homogenization at kaugalian centrifugation. Malawak silang ipinamamahagi sa mga organo tulad ng atay, bato, bituka, at baga. Tulad ng mga microsome ay naglalaman ng mga phase I enzymes tulad ng cytochrome P450 (CYP450) at mga phase II enzymes tulad ng mga UGT at SULTS, sumasaklaw sila sa isang malawak na hanay ng mga metabolic pathway para sa iba't ibang mga gamot. Kaya, ang pagpili ng tisyu - Ang mga tiyak na microsome ay isang kritikal na hakbang sa vitro drug metabolism research.

Bukod dito, ayon sa mga teknikal na alituntunin para sa mga nonclinical na pag -aaral ng pharmacokinetic ng mga gamot, mga eksperimentong hayop tulad ng mga daga, daga, rabbits, guinea pig, aso, miniature baboy, at unggoy ay karaniwang ginagamit. Para sa mga makabagong gamot, hindi bababa sa dalawang species ang dapat magtrabaho, na may isang pagiging isang rodent at ang isa pa ay hindi - rodent species. Higit pa sa mga species ng hayop, mga materyal na makatao -tulad ng microsome ng atay ng tao-ay binibigyang diin din bilang mga pangunahing tool para sa mga nonclinical na pag -aaral ng adme. Dahil dito, ang pagpili ng mga microsome mula sa maraming mga species, kabilang ang mga tao, ay isang mahalagang pagsasaalang -alang sa pananaliksik ng metabolismo ng droga.

Kaugnay nito,IPhase. Ang mga produktong ito ay nag -aalok ng isang malawak na hanay ng mga pagpipilian para sa mga pag -aaral sa mga pagkakaiba -iba ng mga species, metabolic stabil, P450 pagsugpo, at metabolic enzyme phenotyping.

Sa mahigpit na mga hakbang sa kontrol ng kalidad, tinitiyak ng iPhase ang pagiging maaasahan ng produkto, pagtulong sa mga kliyente na makatipid ng oras at pagbutihin ang kahusayan. Ang iPhase microsome ay ang mainam na pagpipilian para sa vitro nonclinical research.

Mga kalamangan ng mga produktong microsome ng iPhase:

• Pagsunod:Ang lahat ng mga tisyu na ginamit sa produksyon ay inasim sa pamamagitan ng mga sertipikadong channel na may malinaw na pagsubaybay.
• Kaligtasan:Ang mga tisyu ng produksyon ay nasubok para sa mga pathogen upang matiyak ang kalidad at kaligtasan ng produkto.
• Mataas na kalidad:Ang mga produkto ay sumasailalim sa mahigpit na kontrol sa panloob na kalidad, tinitiyak ang mga malalaking sukat ng batch na may kaunting inter - variable na batch.
• Pagpapasadya:Ang mga angkop na produkto ng microsome mula sa mga tiyak na species o tisyu ay magagamit upang matugunan ang mga natatanging kinakailangan sa kliyente.

Pag -agaw ng mga taon ng kadalubhasaan ng R&D,IPhaseay naglunsad ng mataas na - end research reagents sa maraming mga patlang at kategorya. Ang mga produktong ito ay nagsisilbing mahahalagang tool para sa maagang - yugto ng pag -unlad ng gamot, nag -aalok ng mga bagong materyales, pamamaraan, at pamamaraan para sa paggalugad ng mga agham sa buhay. Nagbibigay din sila ng maginhawang solusyon para sa mga pag -aaral ng genetic toxicity sa pagkain, parmasyutiko, at kemikal.

Inaasahan namin ang pagsuporta sa mga mananaliksik sa aming makabagong at maaasahang mga produkto!



Mag -click sa kanang pindutan upang makipag -ugnay sa amin！