Transportasyon at ang kanilang mga tungkulin sa parmasyutiko

Mga transporter at ang kanilang mga tungkulin

Ang mga transportasyon ay isang malawak na klase ng mga protina ng transmembrane na sumasaklaw sa cell lamad ng maraming mga tisyu at gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagkontrol sa pagpasa ng mga endogenous (natural na nagaganap sa loob ng organismo) at mga exogenous (dayuhan) na sangkap. Ang mga integral na protina ng lamad ay kumikilos bilang mga molekular na gatekeepers upang ayusin ang panloob na cellular na kapaligiran sa pamamagitan ng pagtiyak na ang mga mahahalagang nutrisyon, metabolites, at mga hormone ay pumapasok sa cell, habang ang mga nakakalason na compound at gamot ay effluxed, madalas laban sa kanilang konsentrasyon gradient. Sa konteksto ng parmasyutiko, ang "mga transporter ng gamot" sa pangkalahatan ay tumutukoy sa mga protina na gumagamit ng mga tiyak na mekanismo upang ilipat ang mga ahente ng therapeutic sa buong mga hadlang sa biological. Dalawang pangunahing pamilya ang namumuno sa prosesong ito: ang ATP - nagbubuklod na cassette (ABC) na superfamily at ang Solute Carrier (SLC) na superfamily.

ABC Transporters: ATP - hinimok ang mga gatekeepers

Ang mga transportasyon ng ABC ay pangunahing aktibong transporter na gumagamit ng enerhiya mula sa ATP hydrolysis upang ilipat ang iba't ibang mga substrate - tulad ng mga ions, lipid, peptides, at droga - across cellular membranes, kahit na laban sa mataas na gradients ng konsentrasyon. Ang tanda ng mga transporter na ito ay ang kanilang lubos na natipid na nucleotide - nagbubuklod na mga domain (NBD) na nagbubuklod at hydrolyze ATP, at ang kanilang maraming mga domain ng transmembrane (TMD) na nagbibigay ng isang substrate - tiyak na daanan. Ang kanilang enerhiya - umaasa sa pag -andar ay kritikal hindi lamang para sa pagpapanatili ng cellular homeostasis at pakikilahok sa metabolic detoxification kundi pati na rin para sa pag -ambag sa paglaban sa droga. Halimbawa, sa pamamagitan ng aktibong effluxing chemotherapeutic agents na wala sa mga selula ng kanser, ibinababa nila ang konsentrasyon ng intracellular na gamot, sa gayon ay nababawasan ang therapeutic efficacy at humahantong sa paglaban ng multidrug (MDR).

SLC Transportasyon: Pinadali at pangalawang aktibong mga sistema

Kabaligtaran sa mga transporter ng ABC, ang mga miyembro ng Solute Carrier (SLC) na superfamily ay karaniwang hindi nangangailangan ng direktang hydrolysis ng ATP. Sa halip, ang mga transporter ng SLC ay gumagana sa karamihan bilang pangalawang aktibo o pinadali na mga transporter. Sinasamantala nila ang preexisting electrochemical gradients - na madalas na nabuo ng mga bomba ng ion - upang itaboy ang pag -aalsa o pagpapakawala ng mga substrate tulad ng glucose, amino acid, neurotransmitters, at iba't ibang mga organikong ions. Maraming mga gamot na hydrophilic o nagpapakita ng mababang passive membrane pagkamatagusin ay nakasalalay sa mga transporter na ito para sa pagpasok ng cellular at kasunod na aktibidad. Dahil hinihimok sila ng mga gradients ng ion sa halip na ATP, ang mga transporter ng SLC ay karaniwang nag -aalok ng isang mataas na regulated na paraan ng pagkamit ng pagiging tiyak ng substrate at direksyon na transportasyon na mahalaga para sa mga proseso ng physiological at pharmacological.

Gamot efflux kumpara sa pag -uptake: Pag -andar ng Pag -function

Sa pangkalahatang pamamaraan ng transportasyon ng droga, ang ilang mga transporter ay dalubhasa para sa efflux ng droga, habang ang iba ay nagpapadali sa pagtaas ng droga. Ang mga transportasyon ng efflux, pangunahin mula sa pamilyang ABC, ay gumagamit ng ATP hydrolysis upang aktibong alisin ang mga compound mula sa mga cell. Ang pagpapaandar na ito ay mahalaga para sa paglilimita ng pagsipsip sa mga tisyu ng hadlang at para sa pagprotekta sa mga sensitibong organo. Ang mga nag -aalalang mga transporter, na nakararami sa loob ng pamilyang SLC, ay naghahatid ng mga gamot at mga endogenous molekula sa mga cell, tinitiyak ang kanilang bioavailability at pagpapagana ng kanilang inilaan na mga aksyon na parmasyutiko sa mga target na site. Sama -sama, tinutukoy ng coordinated na pagkilos ng efflux at pag -aalsa ng mga transporter ang konsentrasyon, pamamahagi, at pag -aalis ng mga profile ng maraming mga therapeutic compound, at sa gayon ay nakakaimpluwensya sa pagiging epektibo at pagkakalason.

Mga pangunahing transporter at ang kanilang mga tungkulin

MDR1 (P - Glycoprotein, ABCB1)

Bilang isa sa mga pinaka -malawak na pinag -aralan na mga transporter ng ABC, ang MDR1 (karaniwang kilala bilang P - GP) ay nakararami na ipinahayag sa mga tisyu ng hadlang tulad ng bituka, atay, at hadlang ng dugo -utak (BBB). Sa pamamagitan ng aktibong pag -pumping ng mga gamot at xenobiotics sa labas ng mga cell, ang P - GP ay naglilimita sa pagsipsip ng oral na gamot at tinitiyak ang mabilis na pag -aalis mula sa gitnang sistema ng nerbiyos. Sa klinika, ang labis na labis na pagsabog ng p - gp sa mga bukol ay isang makabuluhang nag -aambag sa paglaban ng multidrug, isang hamon na nangangailangan ng alinman sa paggamit ng mga alternatibong diskarte sa therapeutic o ang coadministration ng chemosensitizer na pumipigil sa pag -andar nito. P - Ang kakayahan ng GP na magdala ng isang malawak na hanay ng mga istruktura na walang kaugnayan na mga compound - mula sa mga ahente ng anticancer hanggang sa mga antibiotics - ay naglalarawan ng pangunahing papel nito sa parehong proteksiyon na pisyolohiya at parmasyutiko.

BSEP (Bile Salt Export Pump, ABCB11)

Ang BSEP ay isang atay - tiyak na transporter ng ABC na mahalaga para sa tamang pagtatago ng mga acid ng apdo mula sa mga hepatocytes sa kanaliculi ng apdo. Ang prosesong ito ay mahalaga para sa panunaw at pagsipsip ng mga taba sa pandiyeta at para sa pagpapanatili ng homeostasis ng bile acid. Ang pagkagambala sa pag -andar ng BSEP - sa pamamagitan ng genetic mutations o gamot - sapilitan na pagsugpo - ay maaaring magresulta sa cholestasis, isang kondisyon na nailalarawan sa pamamagitan ng may kapansanan na daloy ng apdo. Ang mga sakit sa atay ng cholestatic ay maaaring umunlad sa malubhang hepatotoxicity, na ginagawang isang kritikal na target ang BSEP kapwa para sa mga potensyal na hepatotoxic na gamot at para sa pagbuo ng therapeutics upang gamutin ang mga kondisyon ng cholestatic.

BCRP (Protein ng Paglaban sa Breast Cancer, ABCG2)

Ang BCRP ay isa pang ATP - umaasa sa efflux transporter na malawak na ipinahayag sa mga tisyu tulad ng inunan, atay, bituka, at hadlang ng dugo. Sa konteksto ng pagtatapon ng gamot, nililimitahan ng BCRP ang sistematikong pagkakalantad ng mga ahente ng therapeutic, kabilang ang chemotherapeutics at antivirals, sa pamamagitan ng pag -pumping ng mga ito sa labas ng mga cell. Ang madiskarteng lokalisasyon nito sa mga tisyu ng hadlang ay nakakatulong na protektahan ang fetus at utak mula sa xenobiotics. Ang mga pagkakaiba -iba ng genetic o dysregulated expression ng BCRP ay maaaring mabago ang bioavailability ng droga at naipahiwatig sa paglaban sa chemotherapy, ginagawa itong isang mahalagang kadahilanan sa isinapersonal na gamot at pharmacokinetic profiling.

MATE1/MATE2 - K (Multidrug at Toxin Extrusion Protein)

Ang mga transporter na ito ay bahagi ng SLC superfamily at pangunahing ipinahayag sa mga tisyu ng renal at hepatic. MATE1 at MATE2 - K trabaho kasabay ng basolaterally matatagpuan na mga organikong cation transporters (tulad ng OCT2 sa kidney) upang mamagitan ang pag -aalis ng mga positibong sisingilin na gamot at mga lason. Sa pamamagitan ng extruding cationic substrate sa ihi o apdo, ang mga protina na ito ay tumutulong na mapanatili ang clearance ng gamot at mabawasan ang systemic toxicity. Ang kanilang functional integridad ay mahalaga para maiwasan ang akumulasyon ng gamot, na maaaring humantong sa masamang mga kaganapan kabilang ang nephrotoxicity.

OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, SLCO1B1)

Karaniwang ipinahayag sa sinusoidal membrane ng hepatocytes, ang OATP1B1 ay isang pangunahing transporter ng uptake na responsable para sa hepatic clearance ng iba't ibang mga gamot, kabilang ang mga statins, antibiotics, at mga ahente ng anticancer. Ang transporter na ito ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa pag -aalsa ng mga endogenous compound tulad ng bilirubin, steroid conjugates, at teroydeo na mga hormone. Ang mga variant sa gene ng SLCO1B1 ay maaaring makabuluhang nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng droga, halimbawa, sa pamamagitan ng pagbabago ng mga rate ng clearance ng mga statins at pagtaas ng panganib ng myopathy. Dahil dito, ang OATP1B1 ay isang pangunahing pokus sa parmasyutiko at isinapersonal na gamot.

OAT1 (Organic Anion Transporter 1, SLC22A6)

Ang OAT1 ay pangunahing ipinahayag sa basolateral membrane ng renal proximal tubule cells at responsable para sa pag -aalsa ng isang malawak na hanay ng mga organikong anion mula sa daloy ng dugo. Kasama sa mga substrate na ito hindi lamang mga endogenous metabolites - tulad ng urate at cyclic nucleotides - ngunit din ang mga exogenous compound tulad ng mga antivirals, non - steroid anti - nagpapaalab na gamot (NSAIDs), at mga toxins sa kapaligiran. Ang mga pagkakaiba -iba sa OAT1 function o expression ay maaaring maka -impluwensya sa mga pharmacokinetics ng droga at mag -ambag sa gamot - sapilitan nephrotoxicity. Ang pangunahing papel ng transporter sa renal clearance ay ginagawang isang mahalagang marker para sa paghula at pamamahala ng masamang reaksyon ng gamot sa bato.

Buod at mga klinikal na implikasyon

Sama -sama, ang mga transporter na ito ay nag -orkestra ng isang kumplikadong network ng pagsipsip, pamamahagi, metabolismo, at excretion (ADME) na mga proseso na mahalaga sa parmasyutiko. Ang kanilang pinagsamang pagkilos ay hindi lamang nakakaimpluwensya sa therapeutic efficacy at toxicity ng mga gamot kundi pati na rin ang sumasailalim sa mga mahahalagang proseso ng physiological - mula sa pagbuo ng apdo at pag -aalaga ng nutrisyon sa detoxification at komunikasyon ng interorgan. Sa pag -unlad ng gamot, ang pag -unawa sa mga functional na katangian at pagkakaiba -iba ng genetic ng mga transporter na ito ay mahalaga. Nakakatulong ito sa paghula ng gamot - mga pakikipag -ugnayan sa gamot, pag -personalize ng mga regimen sa paggamot, at pag -iwas sa mga masamang epekto. Ang mga mananaliksik at klinika ay patuloy na nagtatrabaho upang malutas ang detalyadong mga mekanismo ng pagkilos ng transporter, na naglalayong malampasan ang mga hamon tulad ng paglaban ng multidrug at gamot - sapilitan na pinsala sa atay o bato.

Mga keyword: ATP - nagbubuklod na cassette (ABC), ABC transporter, slc transporter, membrane vesicle, mdr1 (p - gp), bsep, bcrp, mate1, mate2 - k, oat1, oatp1b1, mdck ii, caco - 2, transporter inhibition, transporter substrate identification, ic m12 Mga Pag -aaral ， HEK293 Mock, Mock SLC Transporter