Bir - Stop Ürünü Durdur: IN için Çözüm - Vitro ADC Araştırma

Antikor - İlaç konjugatı (ADC), küçük molekül terapötik bileşikleri, bağlayıcılar tarafından hedefleme antikorları/antikor fragmanına birleştiren nispeten yeni bir biyoteknoloji ilaç türüdür. Bu konjugasyon sadece uyuşturucu stabilitesini ve doğruluğu hedeflemeyi arttırmakla kalmaz, aynı zamanda klinik toksisiteyi ve yan etkileri de azaltabilir, böylece ilacın terapötik indeksini iyileştirir. ADC'nin en büyük avantajı, geleneksel küçük molekül ilaçları ve antikorun özgüllüğü için terapötik etkilere sahip olmasıdır, bu nedenle esas olarak hedeflenen anti - tümör tedavisi için kullanılır.

1. 1. ADC'nin yapısal bileşimi

ADC üç kısımdan oluşur: antikor/antikor fragmanı, bağlayıcı ve küçük molekül bileşiği. Antikor kısmı genellikle endositoz olabilir: ana fonksiyonu, antikor - bağımlı hücre fagositozunu hedef bir şekilde aracılık etmektir. Bağlayıcı, dolaşım için ilacın bozulmadan desteklenmesi veya en azından hedef organa ulaşmadan önce bozulmayı en aza indirmesi için yeterince kararlı olmalıdır. Hedef organa girdikten sonra, hedef hücreler üzerinde farmakodinamik etki üretmek için aktif küçük molekül bileşikleri hızla salınır.

ADC'ler vücuda girdikten sonra, monoklonal antikorlarının rehberliğiyle hedef hücrelerin yüzeyindeki antijenlere bağlanabilirler ve ayrıca hedef hücrelere aktarılırlar. Hücrelere girişten sonra (esas olarak lizozomlar içinde), ADC'ler, hedef hücreleri “öldürmek” için kimyasal/enzimatik etki ile küçük molekül toksinleri veya toksin analoglarını (yani efektör moleküller) serbest bırakabilir. ADC'ler, monoklonal antikorların yüksek özgüllüğünün avantajını ve küçük moleküler toksinlerin güçlü sitotoksisitesini birleştirse de, farmakokinetik araştırmalarına birçok zorluk getirir.

Şekil 1 ADC ilaç yapısı

2. 2. ADC'nin farmakokinetik özellikleri

Moleküler ağırlık ve uzamsal hacim ile ilgili olarak, antikor esas olarak ADC yapısını oluşturur. Genel olarak, ADC, antikorun kendisine benzer birçok farmakokinetik özellik sergiler. Bununla birlikte, ADC 3 molekülün bir kombinasyonu olduğundan, her bir bileşenin varlığı ve dağılımı, metabolitleri ile aynı anda araştırılmalıdır.

Bu nedenle, ADC'nin farmakokinetik çalışması, esas olarak emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME) sürecine yansıyan bir fenomen olan geleneksel anti - tümör ilaçlarından daha zordur. ADC enjeksiyonla uygulanır, bu nedenle dağılımı antikor ilacına benzer. Özellikle karaciğer, böbrek ve diğer organlar gibi büyük hacimlerde kanlı dokulardaki antijenlere dağıtılırlar. Karaciğer, insan vücudundaki en büyük ilaç metabolize edici organdır. ADC lizozoma (veya asitlenmiş karaciğer homojenatına) girerken, küçük molekül bileşeninin ve farmakolojik metabolitlerin toksik etkileri ADC'den salınır ve daha sonra karaciğerdeki sitokrom P450 enzimi tarafından metabolize edilir. Enzim indüksiyonu veya enzim inhibisyonundan kaynaklanan aynı anda ilaç - ilaç etkileşimi de meydana gelebilir.

Nihayetinde, ADC metabolizmasından sonra, bazı serbest efektör küçük moleküller, küçük moleküler ağırlıklı peptitler, amino asit - bağlantılı efektör moleküller ve küçük moleküler ağırlıklı antikor metabolik fragmanları, glomerüler filtrasyon veya taşıyıcı medyasyonu ile dışkı içine atılabilir.

Şekil 2 Fonksiyonel mekanizma ADC ilaçları

： Kaynak ： Acta Pharm Sin B. 2020 Eylül; 10 (9): 1589 - 1600）

3. 3. ADC'nin Vitro Çalışması için “One - Stop” çözümü

İlaç Değerlendirme Merkezi (CDE) tarafından yayınlanan ADC'nin - Klinik Olmayan Araştırmaları için Teknik Kılavuzlar, araştırma stratejisi ve ADC çalışmasının temel çerçevesi hakkında - klinik olmayan aşamada önemli gereksinimler ortaya koymaktadır ve ADC'nin farmakolojik mekanizması ve farmakodnamik etkileri üzerine - vitro ve in vivo çalışmaların gerekliliğini vurgulamaktadır.

Müşterilerin - klinik olmayan aşamada ADC'nin vitro çalışmalarında erken ihtiyaçlarını karşılamak için, IPHase, in vitro yenilikçi ilaçların vitro çalışmaları için biyolojik reaktiflerde lider olarak - Vitro ADC çalışmaları için "bir - Stop" ürün çözümü oluşturmuştur. ADC'nin geliştirilmesi için, ilk adım, yük serbest bırakmanın spesifik biçimini belirlemektir ve genellikle in vitro yük serbest bırakma deneyi, hepatik S9 fraksiyonu, lizozomal ortam, asitlenmiş hepatik homojenat veya hedef hücrelerin inkübasyon sisteminde gerçekleştirilir. İkincisi, ADC'nin karmaşık farmakokinetik özelliklerini ele almak için iPhase, müşterilerin ilaç metabolizmasının ilk taramasını desteklemek için seçmeleri için tam bir çok - cins, çok - sınıf ve çok - organ ADME ürünleri geliştirmiştir.

Uygunluk

Ürünler açık, izlenebilir kökenleri olan resmi kaynaklardan elde edilir.

Emniyet

Hayvanlar, ürün kalitesi ve güvenliğini sağlamak için bulaşıcı ajanlar için test edilir.

Yüksek saflık

Hücre saflığı%90'ın üzerine çıkabilir.

Yüksek yaşama

Müşteri ihtiyaçlarını karşılamak için hücre canlılığı% 85'in üzerine çıkabilir.

Yüksek iyileşme oranı

Freze geri kazanım oranı%90'ı aşabilir.

Özelleştirilebilir

Müşterinin özel ihtiyaçlarına göre nadir türler ve dokular için özelleştirilmiş hizmet sağlayabiliriz.

Aşağıda bazı iPhase ürünlerinin bir listesi bulunmaktadır.