Karaciğer S9 Fraksiyonu: İlaç Keşifinde Verimlilik ve S9 Metabolik İstikrar

Anahtar Kelimeler:liver S9 fraction, hepatic S9 fraction, intestinal S9 fraction, lung S9 fraction, kidney S9 fraction, skin S9 fraction, human liver S9 fraction, monkey liver S9 fraction, beagle dog liver S9 fraction, rat liver S9 fraction, mouse liver S9 fraction, ADME, in vitro drug metabolism, liver S9 stability，S9 metabolic stability, hücre altı fraksiyonu

1 iPhase Ürünleri

2 in vitro ilaç metabolizması stabilitesi çalışması

İn vitro metabolik stabilite araştırması, in vivo bileşiklerin PK olasılığını yansıtmak için karaciğer mikrozomları, S9 ve karaciğer hücreleri gibi biyolojik matrislerde bileşiklerin biyotransformasyon oranının test edilmesini ifade eder.Kınamak, Erken Yüksek Olun - Bileşiklerin Verim Taraması ve insan temizleme oranını tahmin edin. FDA düzenlemelerine göre,in vitro ilaç metabolizmasıÇalışmalar, insan metabolik yollarını belirlemek için insan karaciğer mikrozomlarının (HLM), insan karaciğer hücrelerinin (taze veya dondurulmuş) ve sitokrom P450 enzimlerinin (in vitro) rekombinant ekspresyonunun kullanılmasını gerektirir.

3 Karaciğer S9 fraksiyonu/hepatik S9 fraksiyonu

.karaciğer S9 fraksiyonu (hepatik S9 fraksiyonu)çok sayıda CYP ve diğer ilaç metabolize edici enzimler içeren, karaciğer parankimal hücre homojenatının mitokondri serbest süpernatanıdır. Bileşiklerin ilaç metabolizmasını incelemek ve potansiyel ilaç - ilaç etkileşimlerini araştırmak için çok kullanışlı bir araştırma aracıdır. Ayrıca, ilaçlar, gıda, kozmetik, kimyasallar, böcek ilaçları ve diğer alanlarda mutajenisite testlerinin (Ames) ve kromozomal sapma testlerinin (CA) toksikolojik değerlendirmesi için önemli bir reaktiftir. Metabolik stabilite testlerinde, karaciğer S9 esas olarak aşağıdaki alanlarda kullanılır:

Doğal boşluk oranı: Bu, karaciğer S9 preparatlarında metabolik enzim aktivitesini değerlendirmek için önemli bir göstergedir. Örneğin, insan vücudunda, karaciğer S9'un içsel klerens oranı yaklaşık 634'tür, bu da S9 karaciğerinin etkili metabolik kapasiteye sahip olduğunu gösterir.

Metabolit tanımlama: Karaciğer S9 preparasyonu çeşitli bileşikleri metabolize edebilir ve farklı metabolitler üretebilir. Bu metabolitlerin tanımlanması, metabolik yolları ve ilaçların potansiyel aktivitelerini anlamak için çok önemlidir.

Metabolik fenotip araştırması: Metabolik hızları ve olası ilaç etkileşimleri de dahil olmak üzere ilaçların metabolik stabilitesi, karaciğer S9 preparatları ile incelenebilir.

4 bağırsak S9 fraksiyonu

Bağırsak S9, hücre altı bileşenidir/hücre altı fraksiyonuBol ilaç metabolize edici enzimler (CYP3A4, UGT, SULT gibi) ve taşıma proteinleri içeren bağırsak dokusundan hazırlanmıştır. Esas olarak oral ilaçların ilk - geçiş metabolizmasını ve bağırsak absorpsiyon metabolizmasının sinerjistik etkisini incelemek için kullanılır. Uygulamaları arasında bağırsaktaki ilaçların biyotransformasyonunun değerlendirilmesi (sülfasyon veya glukuronidasyon gibi), oral biyoyararlanımı tahmin etme ve bağırsak spesifik metabolik enzimlerin (SULT1B1 gibi) katkısının tanımlanması yer alır.

5 Diğer bağırsak fraksiyonu

Akciğer S9, Böbrek S9 ve cilt S9 karşılık gelen dokulardan türetilir ve lokal metabolizmayı ve hedef organ toksisitesini incelemek için kullanılır.

Akciğer S9 fraksiyonu: inhale edilen ilaçların veya çevre kirleticilerinin metabolik değerlendirmesi için kullanılan CYP1A1/2 içeren;

Böbrek S9 fraksiyonu(Renal S9 fraksiyonu): UGT ve SULT içeren, ilaç böbrek klerensi ve nefrotoksik metabolitlerin üretimi;

Cilt S9 fraksiyonu: Transdermal ilaçların metabolik stabilitesini ve cilt enzimlerinin aktivasyonunu (SULT1E1 gibi) inceleyin.

Bu S9 bileşenleri, doku - spesifik metabolik ortamları simüle ederek karaciğer metabolik verilerinin sınırlamalarını destekler.

6 farklı tür karaciğer S9 fraksiyonu

Genetik toksisite testindeki metabolik aktivasyon sistemi, ilaç indüksiyonundan sonra hayvan karaciğerinden hazırlanan karaciğer S9 ve kofaktörlerin karışık bir çözeltisidir. Şu anda, farklı türler arasındaki metabolik stabilite ve metabolit profillerindeki farklılıklar esas olarak karaciğer mikrozomları, karaciğer hücreleri, karaciğer S9 ve plazma gibi in vitro inkübasyon sistemleri ile karşılaştırılır. İnsanlara en yakın metabolik davranışa sahip kemirgen türleri ve kemirgen olmayan türler seçilir. Bu nedenle, karaciğer S9 için deney malzemelerinin seçiminde, en yaygın olanlar arasındaİnsan karaciğeri S9 fraksiyonu, maymun karaciğer S9 fraksiyonu, Beagle Dog Liver S9 fraksiyonu, Sıçan karaciğer S9 fraksiyonu,VeFare karaciğer S9 fraksiyonu

7 Sonuç

S9 bileşenleri (karaciğer S9, bağırsak S9, akciğer S9, böbrek ve cilt S9 dahil), in vitro ilaç metabolizması araştırması için önemli araçlardır ve farklı dokuların enzim aktivitesini ve metabolik ortamını simüle ederek ilaç geliştirme için ADM'de anahtar veriler sağlar. CYP'ler ve UGT'ler gibi zengin metabolik enzimleri ile karaciğer S9, iç klerens oranı belirleme, metabolit tanımlama ve ilaç etkileşimi araştırmaları için yaygın olarak kullanılmaktadır; Bağırsak S9, oral ilaçların ilk geçiş metabolizması ve emilim metabolizması sinerjisine odaklanır; Ve akciğer S9, Böbrek S9 ve cilt S9, karaciğer metabolizması modellerinin sınırlamalarını doldurarak hedefe özgü metabolizmayı ve toksisiteyi değerlendirebilir. Ayrıca, S9 türleri arasında karşılaştırmalı çalışmalar (İnsan karaciğer S9 fraksiyonu, Monkey S9 fraksiyonu, Beagle Dog S9 fraksiyonu, sıçan S9 fraksiyonu ve fare S9 fraksiyonu), klinik öncesi deneyler için en iyi modeli seçmeye ve veri dönüşümünün değerini artırmaya yardımcı olabilir.