Mikrozomlar: klinik olmayan ilaç araştırmaları için tercih edilen in vitro metabolik model

Mikrozomlar: klinik olmayan ilaç araştırmaları için tercih edilen in vitro metabolik model

Mikrozomlar: tanım ve işlevler

Çoğu durumda, mikrozomlar, hücre homojenizasyonu ve diferansiyel santrifüjleme sırasında parçalanmış endoplazmik retikulumun (ER) füzyonu ile oluşturulan yaklaşık 100 nm çapında küresel, veziküler membran yapılarını ifade eder. Bunlar iki temel bileşen içeren heterojen düzeneklerdir: ER membranları ve ribozomlar. Mikrozomlar öncelikle oksidatif metabolizmada önemli bir rol oynayan ve ilaç metabolizması süreçlerinde anahtar enzimler olan sitokrom P450 (CYP450) oksidaz enzimleri ile zenginleştirilmiştir.

İn vitro, mikrozomlar, çeşitli biyokimyasal ve farmakolojik süreçleri incelemek için çok yönlü bir araç sağlayan protein sentezi, protein glikosilasyonu ve lipit biyosentezi dahil olmak üzere ER'nin temel fonksiyonlarını korur.

Şekil 1: Mikrozomlar (Kaynak: İnternet)

1. İlaç metabolizmasında anahtar organlar

İlaç metabolizması, bir ilacın vücutta geçirdiği kimyasal değişiklikleri ifade ederek yapısal modifikasyonlara neden olur. Biyotransformasyon olarak da bilinen bu süreç, öncelikle karaciğer, böbrekler, akciğerler, mide, bağırsak ve cilt gibi organlarda görülür. Bunlar arasında karaciğer, uyuşturucu metabolizmasının ana bölgesidir, bunu en önemli ikinci organ olarak böbrekler izler.

Karaciğer içinde, ilaç - metabolize edici enzimler, genellikle iki aşamaya sınıflandırılabilen yapısal dönüşümleri katalize eder: Faz I metabolizması ve faz II metabolizması.

• Faz I metabolizması (Faz I reaksiyonu): Bu faz, genellikle elektrofilik gruplar ve oksijen radikalleri dahil olmak üzere ara ürünler üreten oksidatif, indirgeyici veya hidrolitik reaksiyonları içerir. Bu reaksiyonlar hepatotoksisiteye yol açabilir.
• Faz II metabolizması (Faz II reaksiyonu): Bu faz, öncelikle ilaçları detoksifiye etmeye hizmet eden konjugasyon reaksiyonlarından oluşur. Metabolizmadan sonra, çoğu ilaç farmakolojik aktivitelerini kaybeder, ancak azınlık aktif terapötik ajanlar olabilir.

Karaciğer, toplam ilaç metabolizmasının yaklaşık% 70 -% 80'ini işler ve biyotransformasyondaki merkezi rolünün altını çizer.

Karaciğere ek olarak, böbrekler uyuşturucu metabolizmasına önemli ölçüde katkıda bulunur ve toplam metabolik aktivitenin yaklaşık% 10 -% 20'sini oluşturur. Böbrekler filtrasyon ve salgı yoluyla ilaçları ve metabolitlerini sallarlar. Bununla birlikte, ilaç atılımı kapasiteleri sınırlıdır, bu da belirli ilaçların ve potansiyel toksisitenin birikmesine yol açabilir.

Karaciğer ve böbreklerin ötesinde, bağırsak enzim sistemleri ve akciğerler gibi diğer organlar da daha az ölçüde olsa da ilaç emilimini, dağılımını ve metabolizmayı etkilemede rol oynarlar.

Şekil 2: Monoksijenaz tarafından katalizlenen reaksiyon (kaynak: İnternet)

2. İlaç metabolize edici organlarda anahtar enzimler

Tartışıldığı gibi, ilaç metabolizması öncelikle karaciğer, böbrekler, gastrointestinal sistem ve diğer organlardaki çeşitli enzim sistemlerinin uygun şekilde işleyişine bağlıdır. Bu organların enzimatik profillerini anlamak, ilaç metabolizması süreçlerinin kapsamlı bir çalışması için gereklidir.

İlaç metabolizmasında yer alan enzimler genellikle iki sınıfa ayrılır: mikrozomal enzim sistemleri ve - mikrozomal olmayan enzim sistemleri.

• Mikrozomal enzim sistemleri:
  Bu enzimler öncelikle karaciğer hücreleri ve diğer hücrelerde endoplazmik retikulumun lipofilik membranlarında lokalize edilir. Hepatik mikrozomlardaki en önemli oksidatif enzim grubu, monooksijenazlar (CYP450) olarak da bilinen hepatik mikrozomal karışık - fonksiyon oksidaz sistemidir. Bu enzimler, çok çeşitli oksidatif reaksiyonları katalize edebilen vücuttaki ilaç metabolizması için birincil yolu temsil eder. Bu enzimler tarafından katalize edilen biyotransformasyon işlemi, sitokrom P450 (CYP450), koenzim II, moleküler oksijen, mg²⁺, flavoproteinler, non - hem demir proteinleri ve diğer kofaktörlerin tutulmasını gerektirir.
  Ek olarak, Faz II metabolizmasının temel bir bileşeni olan UDP - glukuronosiltransferazlar (UGT'ler) de endoplazmik retikulumun lüminal tarafında, UGT enzimlerini mikrozomal sistemin bir parçası haline getirir.
• Mikrozomal olmayan enzim sistemleri:
  Tip II enzimleri olarak da bilinen bunlar arasında UGT'ler, sülfotransferazlar (SULTS), glutatyon - S - transferazlar (GST'ler), N - asetiltransferazlar (NATS) ve amino asit konjugasyon enzimleri bulunur. Mikrozomal olmayan enzimler öncelikle faz II metabolizmasını kolaylaştırır.

Su ve elektrolit dengesinin korunmasındaki ve endojen ve eksojen maddeleri atmada fizyolojik rolünün ötesinde, böbrek aynı zamanda Faz I ve Faz II metabolik biyotransformasyonlar için anahtar bir organdır.

• Böbrekte Faz I metabolizması:
  P450 enzimleri, dehidrojenazlar ve çeşitli monooksijenazları içerir, ancak konsantrasyonları ve aktiviteleri karaciğerdekinden önemli ölçüde daha düşüktür, bu da böbrek fazı I metabolizmasını daha az baskın hale getirir.
• Böbrekte Faz II metabolizması:
  Öncelikle Renal İlaç Metabolizmasında önemli bir rol oynayan UGTS, SULTS, GSTS, NATS ve amino asit konjuge enzimlerini içerir.

En büyük sindirim organlarından biri olan bağırsak, ilaç metabolizmasında da kritik bir rol oynamaktadır. Bağırsak sisteminde, birçok ilaç onları daha atılabilir ve çıkarılabilir metabolitlere dönüştüren metabolik reaksiyonlara uğrar. Bu metabolik süreçler iki yolla gerçekleşir:

1. CYP450, UGT'ler ve lipazlar gibi enzimleri içeren bağırsak epitel hücreleri içindeki enzimatik metabolizma.
2. Bağırsak mikrobiyotası ile mikrobiyal - aracılı metabolizma.

Birlikte, farklı organlardaki bu enzimatik sistemler, ilaçların etkili metabolizmasını ve klerensini sağlar ve vücuttaki ilaç metabolizması yollarının karmaşıklığını ve entegrasyonunu vurgular.

Bununla birlikte, tıptaki sürekli ilerlemelerle, inhale ilaçlar son yıllarda hızlı emilimleri, hızlı etkileri ve ilk geçiş metabolizmasını atlayabilme yetenekleri nedeniyle önemli ilgi görmüştür. Geleneksel oral ilaçların aksine, inhale formülasyonlar, hepatik ilk önce geçiş etkilerinden kaçınarak doğrudan pulmoner dokulara ilaç verir. Bu, inhale formülasyonlar için akciğerlerde ilaç metabolizmasını araştırmanın önemini vurgulamaktadır.

Akciğerler, p450 enzimleri, hidrolazlar, konjugasyon enzimleri, monoamin oksidazlar ve monooksijenazlar içeren flavin - dahil olmak üzere çeşitli ilaç - metabolize edici enzimler içerir. Bunlar arasında, pulmoner P450 enzimleri ksenobiyotiklerin biyotransformasyonunda, inhale kimyasal karsinojenlerin inaktivasyonunda ve pulmoner toksinlerin detoksifikasyonunda kritik bir rol oynar.

Özet olarak,Vücut içindeki ilaç metabolizması tipik olarak çoklu organ ve enzim sistemlerini içeren koordineli bir süreçtir. Bu nedenle, erken klinik olmayan ilaç geliştirme aşaması sırasında, uygun in vitro modellerin seçilmesi metabolik yolları aydınlatmak ve anahtar metabolize edici enzimleri tanımlamak için çok önemlidir.

3. İn vitro ilaç metabolizması modelleri: Mikrozomlar

İn vivo metabolizma çalışmalarına kıyasla, in vitro çalışmalar, ilaçlar ve enzimler arasındaki etkileşimlerin doğrudan gözlemlenmesine izin vererek fizyolojik faktörlerden gelen müdahaleyi en aza indirir. Sonuç olarak, in vitro metabolizma modelleri erken ilaç gelişimi sırasında tercih edilen seçim haline gelmiştir. İn vitro ilaç metabolizması çalışmaları için yaygın modeller arasında mikrozomlar, S9 fraksiyonları, sitozol, doku homojenatları ve birincil hücreler bulunur. Karaciğerin ilaç metabolizmasının temel bölgesi olduğu göz önüne alındığında, hepatik hücreler ve bunların hücre altı bileşenleri -karaciğer mikrozomları, karaciğer S9 fraksiyonları, karaciğer dokusu homojenatları ve karaciğer sitozolü gibi-ilaç metabolizmasını incelemek için birincil modellerdir.

Mikrozomlar, spesifik olarak, hücre homojenizasyonu ve diferansiyel santrifüjleme sırasında kendiliğinden - bir araya gelen parçalanmış endoplazmik retikulumdan türetilen veziküler membran yapılarıdır. Karaciğer, böbrekler, bağırsaklar ve akciğerler gibi organlarda yaygın olarak dağıtılırlar. Mikrozomlar sitokrom P450 (CYP450) gibi faz I enzimleri ve UGT'ler ve sultlar gibi faz II enzimlerini içerdiğinden, çeşitli ilaçlar için çok çeşitli metabolik yolları kapsarlar. Bu nedenle, doku - spesifik mikrozomların seçilmesi in vitro ilaç metabolizması araştırmalarında kritik bir adımdır.

Ayrıca, ilaçların klinik olmayan farmakokinetik çalışmaları için teknik kılavuzlara göre, fareler, sıçanlar, tavşanlar, kobaylar, köpekler, minyatür domuzlar ve maymunlar gibi deneysel hayvanlar yaygın olarak kullanılmaktadır. Yenilikçi ilaçlar için, biri kemirgen, diğeri kemirgen olmayan bir tür olmak üzere en az iki tür kullanılmalıdır. Hayvan türlerinin ötesinde, insanlaştırılmış malzemeler -insan karaciğer mikrozomları gibi-ayrıca klinik olmayan ADME çalışmaları için temel araçlar olarak vurgulanmaktadır. Sonuç olarak, insanlar da dahil olmak üzere çoklu türlerden mikrozomların seçilmesi, ilaç metabolizması araştırmalarında çok önemli bir husustur.

Bunun ışığında,İpazin vitro biyolojik reaktiflerin önde gelen bir sağlayıcısı olarak, insanlar, maymunlar, köpekler, sıçanlar ve fareler dahil olmak üzere çoklu türlerin çeşitli dokularından türetilen mikrozom ürünleri başarılı bir şekilde geliştirmiştir. Bu ürünler, tür farklılıkları, metabolik stabilite, P450 inhibisyonu ve metabolik enzim fenotipleme ile ilgili çalışmalar için çok çeşitli seçenekler sunmaktadır.

Sıkı kalite kontrol önlemleri ile IPHase, ürün güvenilirliğini sağlar, müşterilerin zaman tasarrufu ve verimliliği artırmasına yardımcı olur. Iphaz mikrozomları in vitro klinik olmayan araştırmalar için ideal bir seçimdir.

Iphase Mikrozom Ürünlerinin Avantajları:

• Uyum:Üretimde kullanılan tüm dokular, net izlenebilirliğe sahip sertifikalı kanallar aracılığıyla temin edilir.
• Emniyet:Üretim dokuları, ürün kalitesi ve güvenliğini sağlamak için patojenler için test edilir.
• Yüksek Kalite:Ürünler, minimal inter - parti değişkenliğine sahip büyük parti boyutları sağlayarak titiz iç kalite kontrolüne maruz kalır.
• Özelleştirilebilirlik:Benzersiz müşteri gereksinimlerini karşılamak için belirli türlerden veya dokulardan özel mikrozom ürünleri mevcuttur.

Yıllarca süren Ar -Ge uzmanlığından yararlanmak,İpazBirden fazla alan ve kategoride yüksek - son araştırma reaktifleri başlattı. Bu ürünler, yaşam bilimlerini keşfetmek için yeni malzemeler, yöntemler ve teknikler sunan erken aşama ilaç geliştirme için temel araçlar olarak hizmet eder. Ayrıca gıda, ilaç ve kimyasallarda genetik toksisite çalışmaları için uygun çözümler sunarlar.

Yenilikçi ve güvenilir ürünlerimizle araştırmacıları desteklemeyi dört gözle bekliyoruz!



Bizimle iletişime geçmek için doğru düğmeye tıklayın！