Taşıyıcılar ve farmakolojideki rolleri

Taşıyıcılar ve rolleri

Taşıyıcılar, birçok dokunun hücre zarını kapsayan ve endojen (doğal olarak organizma içinde meydana gelen) ve eksojen (yabancı) maddelerin geçişini kontrol etmede önemli bir rol oynayan geniş bir transmembran protein sınıfıdır. Bu integral membran proteinleri, temel besinlerin, metabolitlerin ve hormonların hücreye girmelerini sağlayarak iç hücresel ortamı düzenlemek için moleküler bekçi olarak işlev görürken, toksik bileşikler ve ilaçlar genellikle konsantrasyon gradyanlarına karşı akışlanmıştır. Farmakoloji bağlamında, “ilaç taşıyıcıları” genellikle terapötik ajanları biyolojik bariyerlere taşımak için spesifik mekanizmalar kullanan proteinleri ifade eder. İki büyük aile bu sürece hakimdir: ATP - Bağlayıcı Kaset (ABC) süper familyası ve çözünen taşıyıcı (SLC) süper ailesi.

ABC Taşıyıcıları: ATP - Tahrikli Söğtajcılar

ABC taşıyıcıları, yüksek konsantrasyon gradyanlarına karşı bile, iyonlar, lipitler, peptitler ve ilaçlar gibi çok çeşitli substratları hareket ettirmek için enerjiyi ATP hidrolizinden kullanan birincil aktif taşıyıcılardır. Bu taşıyıcıların ayırt edici özelliği, ATP'yi bağlayan ve hidrolize eden ve hidrolize olan yüksek oranda korunmuş nükleotit - bağlanma alanları ve bir substrat - spesifik geçiş yolu sağlayan çoklu transmembran alanlarıdır (TMD'ler). Enerjileri - bağımlı fonksiyonları sadece hücresel homeostazın korunması ve metabolik detoksifikasyona katılmak için değil, aynı zamanda ilaç direncine katkıda bulunmak için de kritiktir. Örneğin, kanser hücrelerinden aktif olarak akışlı kemoterapötik ajanları aktararak, hücre içi ilaç konsantrasyonunu düşürür, böylece terapötik etkinliği azaltır ve çok ilaca dirence (MDR) yol açar.

SLC taşıyıcıları: kolaylaştırılmış ve ikincil aktif sistemler

ABC taşıyıcılarının aksine, çözünen taşıyıcı (SLC) süper ailesinin üyeleri genellikle doğrudan ATP hidrolizi gerektirmez. Bunun yerine, SLC taşıyıcıları çoğunlukla ikincil aktif veya kolaylaştırılmış taşıyıcılar olarak işlev görür. Glikoz, amino asitler, nörotransmitterler ve çeşitli organik iyonlar gibi substratların alımını veya salınmasını sağlamak için önceden var olan elektrokimyasal gradyanları - genellikle iyon pompaları tarafından üretilen - kullanırlar. Hidrofilik veya düşük pasif membran geçirgenliği sergileyen birçok ilaç, hücresel giriş ve müteakip aktivite için bu taşıyıcılara bağlıdır. ATP yerine iyon gradyanları tarafından yönlendirildikleri için, SLC taşıyıcıları tipik olarak fizyolojik ve farmakolojik süreçler için çok önemli olan substrat özgüllüğü ve yönlü taşıma elde etmek için oldukça düzenlenmiş bir araç sunar.

Uyuşturucu akışı ve alım: fonksiyonel uzmanlık

Genel ilaç taşımacılığı şemasında, bazı taşıyıcılar ilaç akışı için uzmanlaşırken, diğerleri ilaç alımını kolaylaştırır. Esas olarak ABC ailesinden akış taşıyıcıları, bileşikleri hücrelerden aktif olarak uzaklaştırmak için ATP hidrolizi kullanır. Bu fonksiyon, bariyer dokularında emilimin sınırlandırılması ve hassas organların korunması için hayati önem taşır. Ağırlıklı olarak SLC ailesi içinde alım taşıyıcıları, ilaçlar ve endojen moleküller hücrelere teslim ederek biyoyararlanımlarını sağlar ve hedef bölgelerde amaçlanan farmakolojik eylemlerini sağlar. Birlikte, akış ve alım taşıyıcılarının koordineli etkisi, birçok terapötik bileşiğin plazma konsantrasyonunu, dağılımını ve eliminasyon profillerini belirler, böylece etkinliği ve toksisiteyi etkiler.

Anahtar taşıyıcılar ve rolleri

MDR1 (P - Glikoprotein, ABCB1)

En çok incelenen ABC taşıyıcılarından biri olarak, MDR1 (yaygın olarak P - GP olarak bilinir), bağırsak, karaciğer ve kan -beyin bariyeri (BBB) ​​gibi bariyer dokularında ağırlıklı olarak eksprese edilir. İlaçları ve ksenobiyotikleri hücrelerden aktif olarak pompalayarak, P - GP oral ilaç emilimini sınırlar ve merkezi sinir sisteminden hızlı bir şekilde eliminasyon sağlar. Klinik olarak, tümörlerde P - GP'nin aşırı ekspresyonu, alternatif terapötik stratejilerin kullanılmasını veya işlevini engelleyen kemosensitizörlerin birlikte uygulanmasını gerektiren bir zorluk olan çoklu ilaç direncine önemli bir katkıda bulunur. P - GP’nin antikanser ajanlardan antibiyotiklere kadar çok çeşitli yapısal olarak ilgisiz bileşikleri taşıma yeteneği, hem koruyucu fizyolojide hem de farmakoterapideki kilit rolünü gerçekleştirir.

BSEP (Safra Tuz İhracat Pompası, ABCB11)

BSEP, safra asitlerinin hepatositlerden safra kanaliküllerine doğru salgılanması için hayati önem taşıyan bir karaciğer - spesifik ABC taşıyıcısıdır. Bu işlem, diyet yağlarının sindirimi ve emilimi ve safra asidi homeostazının korunması için gereklidir. BSEP fonksiyonunun bozulması - ister genetik mutasyonlar ister ilaç - indüklenen inhibisyon yoluyla - safra akışı ile karakterize edilen bir durum olan kolestaza neden olabilir. Kolestatik karaciğer hastalıkları şiddetli hepatotoksisiteye ilerleyebilir, bu da BSEP'yi hem potansiyel hepatotoksik ilaçların taranması hem de kolestatik durumları tedavi etmek için terapötiklerin geliştirilmesi için kritik bir hedef haline getirebilir.

BCRP (meme kanseri direnç proteini, ABCG2)

BCRP, plasenta, karaciğer, bağırsak ve kan -beyin bariyeri gibi dokularda yaygın olarak ifade edilen başka bir ATP - bağımlı akış taşıyıcıdır. İlaç eğilimi bağlamında BCRP, kemoterapötikler ve antiviraller de dahil olmak üzere terapötik ajanların sistemik maruziyetini hücrelerden pompalayarak sınırlar. Bariyer dokularındaki stratejik lokalizasyonu, fetusu ve beynin ksenobiyotiklerden korunmasına yardımcı olur. BCRP'nin genetik varyasyonları veya düzensiz ekspresyonu, ilaç biyoyararlanımını değiştirebilir ve kemoterapiye dirençle gösterilmiştir, bu da kişiselleştirilmiş tıp ve farmakokinetik profillemede çok önemli bir faktör haline gelir.

MATE1/MATE2 - K (Çoklu Trug ve Toksin Ekstrüzyon Proteinleri)

Bu taşıyıcılar SLC süper ailesinin bir parçasıdır ve öncelikle böbrek ve hepatik dokularda ifade edilir. MATE1 ve MATE2 - K, pozitif yüklü ilaçların ve toksinlerin atılımına aracılık etmek için bazolateral olarak yerleştirilmiş organik katyon taşıyıcıları (böbrekte OCT2 gibi) ile birlikte çalışır. Katyonik substratları idrar veya safraya ekstrüde ederek, bu proteinler ilaç klerensini korumaya ve sistemik toksisiteyi en aza indirmeye yardımcı olur. İşlevsel bütünlükleri, nefrotoksisite dahil olumsuz olaylara yol açabilecek ilaç birikimini önlemek için gereklidir.

OATP1B1 (organik anyon taşıyan polipeptit 1B1, SLCO1B1)

Ağırlıklı olarak hepatositlerin sinüzoidal membranında eksprese edilen OATP1B1, statinler, antibiyotikler ve antikanser ajanları da dahil olmak üzere çeşitli ilaçların hepatik klerensinden sorumlu bir anahtar alım taşıyıcısıdır. Bu taşıyıcı ayrıca bilirubin, steroid konjugatları ve tiroid hormonları gibi endojen bileşiklerin alımında önemli bir rol oynar. SLCO1B1 genindeki varyantlar, örneğin statinlerin klerens oranlarını değiştirerek ve miyopati riskini artırarak ilaç farmakokinetiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Sonuç olarak, OATP1B1 farmakogenomik ve kişiselleştirilmiş tıpta merkezi bir odak noktasıdır.

OAT1 (Organik Anyon Taşıyıcı 1, SLC22A6)

OAT1 esas olarak renal proksimal tübül hücrelerinin bazolateral membranında eksprese edilir ve kan dolaşımından çok çeşitli organik anyonların alımından sorumludur. Bu substratlar sadece urat ve siklik nükleotitler gibi endojen metabolitleri değil, aynı zamanda antiviraller, - steroidal anti - inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ve çevresel toksinler gibi ekzojen bileşikler içerir. OAT1 fonksiyonu veya ekspresyonundaki varyasyonlar ilaç farmakokinetiğini etkileyebilir ve ilaç kaynaklı nefrotoksisiteye katkıda bulunabilir. Taşıyıcının böbrek klerensindeki merkezi rolü, onu böbrekte olumsuz ilaç reaksiyonlarını tahmin etmek ve yönetmek için önemli bir belirteç haline getirir.

Özet ve klinik çıkarımlar

Bu taşıyıcılar birlikte, farmakoterapi için temel olan karmaşık bir emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME) süreçleri ağını düzenler. Birleşik eylemleri sadece ilaçların terapötik etkinliğini ve toksisitesini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda safra oluşumu ve besin alımından detoksifikasyona ve interorgan iletişimine kadar hayati fizyolojik süreçlerin temelini oluşturur. İlaç gelişiminde, bu taşıyıcıların fonksiyonel özelliklerini ve genetik değişkenliğini anlamak esastır. İlaç - ilaç etkileşimlerini tahmin etmeye, tedavi rejimlerini kişiselleştirmeye ve yan etkilerin azaltılmasına yardımcı olur. Araştırmacılar ve klinisyenler, çoklu ilaç direnci ve ilaç - kaynaklı karaciğer veya böbrek hasarı gibi zorlukların üstesinden gelmeyi amaçlayan, taşıyıcı eylemin ayrıntılı mekanizmalarını çözmek için sürekli olarak çalışırlar.

Anahtar Kelimeler: ATP - Bağlayıcı Kaset (ABC), ABC Taşıyıcı, SLC Taşıyıcı, Membran Vezikül, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MATCK II, CacO - 2, Transporter interkge M12. Çalışmalar ， HEK293 sahte, sahte SLC taşıyıcısı