Iphase Biosciences ürünleri
Mikrozomlar, öncelikle hepatositler (karaciğer hücreleri) olmak üzere bozulmuş hücrelerin endoplazmik retikulumundan türetilen hücre altı vezikülleridir. Çeşitli bileşiklerin oksidatif metabolizmasında önemli bir rol oynayan, özellikle sitokrom P450 (CYP) ailesi, ilacın metabolize edici enzimleri açısından zengindir. Mikrozomlar kullanılarak metabolik stabilite deneyleri, in vivo farmakokinetiğin öngörülmesine yardımcı oldukları için erken ilaç gelişiminin ayrılmaz bir parçasıdır. Metabolizma oranını in vitro ölçerek, araştırmacılar içsel klerensi tahmin edebilir ve bir ilacın insanlarda nasıl davranabileceğini tahmin etmek için bu bulguları tahmin edebilirler. Bu tür analizler sadece çok sayıda bileşiğin yüksek - verim tarzında taranmasını kolaylaştırmakla kalmaz, aynı zamanda metabolik yolların ve potansiyel ilaç -ilaç etkileşimlerinin tanımlanmasına da yardımcı olur. Çeşitli dokulardan mikrozomların kombinasyonu, ilaç tasarımını optimize etmek ve klinik çalışmalardan önce güvenliği sağlamak için çok önemli olan hepatik hem de ekstrahepatik metabolizmanın kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlar. Ortak mikrozomlarmetabolizma istikrarıTest şunları içerir:Karaciğer mikrozom, intesin mikrozom/bağırsak mikrozom, akciğer mikrozom, böbrek mikrozomu.
Karaciğer mikrozomları
Karaciğer mikrozomlarıözellikle sitokrom P450 enzimleri ve ilgili oksidoredüktazlar bakımından zengindir. Yüksek enzimatik içerikleri, karaciğer mikrozomlarını metabolik stabiliteyi değerlendirmek için tercih edilen model haline getirir. Bir test sırasında, bir ilaç adayı NADPH gibi önemli bir kofaktör varlığında karaciğer mikrozomları ile inkübe edilir ve ana bileşiğin metabolize olma hızı zamanla izlenir. Bu deneylerden toplanan bilgiler, bir ilacın in vivo ne kadar hızlı bir şekilde ortadan kaldırılabileceğini tahmin etmeye yardımcı olan önemli bir parametre olan iç boşluğu hesaplamak için kullanılır. Karaciğer mikrozomları çoklu donörlerden toplanabildiğinden, biyolojik sistemlerde bulunan değişkenliği en aza indiren güvenilir ve tekrarlanabilir bir sistem sağlarlar.
Bağırsak mikrozomları/ bağırsak mikrozomları
Bağırsak mikrozomubazen de bilinirbağırsak mikrozomu, metabolik enzimlerde hepatik meslektaşlarına kıyasla daha az bol olsa da, ilk geçiş metabolizması bağlamında eşit derecede önemlidir. Oral uygulamadan sonra, bir ilaç bağırsak duvarından geçmeli ve burada sistemik dolaşıma ulaşmadan önce önemli enzimatik dönüşüm geçirebilir. Bağırsak mikrozomlarındaki metabolik aktivite, bir ilacın biyoyararlanımını büyük ölçüde etkileyebilir ve bu deneylerden elde edilen veriler, sistemik metabolizmanın üstesinden gelmek için stratejiler geliştirmede esastır.
Cilt mikrozomları
Deri mikrozomlarcilt dokusundan hazırlanır ve CYP enzimleri de dahil olmak üzere ilaçların metabolize edici aktiviteleri sergiler. Ciltteki spesifik enzimatik aktivite tipik olarak karaciğerde bulunanların% 10'undan daha az olsa da, cilt transdermal ksenobiyotiklerin biyotransformasyonunda önemli bir rol oynar. Tahlillerde cilt mikrozomlarının kullanılması, ciltten topikal olarak uygulanan veya emilen bileşiklerin metabolizması hakkında bilgi sağlayabilir.
AkciğerMikrozomlar
Akciğer mikrozomlarıpulmoner dokudan hazırlanır ve inhalasyon yoluyla uygulanan veya solunum sistemi içindeki etkilerini uygulayan bileşiklerin metabolizmasını araştırmak için kullanılır. Akciğerdeki sitokrom P450 enzimlerinin konsantrasyonu karaciğerden daha düşük olsa da, akciğer çevresel toksinlerin ve inhale ilaçların metabolizması için kritik bir yer olmaya devam etmektedir. Bu model, doku - spesifik metabolik dönüşümlerin ve potansiyel lokal toksisitelerin değerlendirilmesinde özellikle değerlidir.
Böbrek mikrozomları
Böbrek mikrozomlarırenal dokulardan izole edilir ve böbrekte meydana gelen metabolik süreçler hakkında bilgi verir. Böbrek sadece bir atılım organı değil, aynı zamanda belirli ilaçların metabolik klerensine katkıda bulunan bir organ olduğundan, stabilite analizlerinde böbrek mikrozomlarının kullanımı, araştırmacıların nefrotoksisite ile bağlantılı olabilecek metabolitlerin oluşumunu değerlendirmelerini sağlar. Bu şekilde, böbrek mikrozomları karaciğer ve bağırsak çalışmalarından elde edilen verileri tamamlar ve bir bileşiğin metabolik profiline daha geniş bir bakış açısı verir.
Testis mikrozomları
Testis mikrozomlartestis dokusundan türetilir ve endojen ve eksojen bileşiklerin metabolize edilmesinden sorumlu enzimler içerir. Karaciğer mikrozomlarından daha az yaygın olarak kullanılırken, erkek üreme sağlığını etkileyen maddelerin metabolizmasını incelemede ilgili olabilirler. Metabolik stabilite deneylerinde kullanımları ile ilgili spesifik detaylar sınırlıdır ve araştırma odağına bağlı olarak değişebilir.
Epididim mikrozomları
Epididim mikrozomlarepididimal dokudan elde edilir ve testis mikrozomları gibi, bazı bileşiklerin metabolizmasında rol oynar. Metabolik stabilite deneylerinde uygulamaları daha az yaygındır, ancak erkek doğurganlığını ve üreme fonksiyonunu etkileyen maddelerin metabolizmasını inceleyen çalışmalarda kullanılabilir. Ayrıntılı protokoller ve kullanım, araştırmanın belirli hedeflerine bağlı olacaktır.
Faz I metabolizması ve NADPH rejenerasyon sistemi
Faz I metabolik reaksiyonlaröncelikle CYP enzimleri tarafından yönlendirilir ve bu reaksiyonlar, NADPH şeklinde sabit bir şekilde azaltma arzı gerektirir. İnkübasyon süresi boyunca NADPH'nin mevcut olduğundan emin olmak için birNADPH rejenerasyon sistemitahlil eklenir. .NADPH rejenerasyon sistemiGenellikle NADP⁺, Glikoz - 6 - fosfat ve enzim glikozu - 6 - fosfat dehidrojenaz içerir, bu da NADP⁺'yi sürekli olarak NADPH'ye dönüştürür. Bu rejenerasyon esastır, çünkü CYP enzimleri tarafından katalize edilen redoks reaksiyonlarını sürdürür ve mikrozomların uzun süre metabolik aktivitelerini korumasına izin verir.
Şekil 1. İlaç metabolizmasında faz I reaksiyon yolu
Faz II metabolizması ve UGT inkübasyon sistemi
Karaciğer mikrozomları en yaygın olarak ilişkilidirFaz I metabolizması, ayrıca çalışmaya da uyarlanabilirlerFaz II metabolizma reaksiyonuglukuronidasyon gibi. Glukuronidasyon, glukuronik asidi ilaçlara veya faz I metabolitlerine bağlayabilen üridin 5 ′ - difosfo - difosfos - glukuronosiltransferaz (UGT) enzimlerinin aracılık ettiği konjugatif bir işlemdir. Mikrozomal bir testte glukuronidasyonu kolaylaştırmak içinUGT inkübasyon sistemiaktif kofaktör UDP ile - glukuronik asit (UDPGA) eklenir. UGT inkübasyon sistemi genellikle UDPGA, procymidin proteini ve D - glukuronosil - 1.4 - laktonu içerir. UGT enzimleri membran - bağlı olduğundan ve sağlam mikrozomda daha az erişilebilir olabileceğinden, bazen alametisin gibi bir gözenek - şekillendirme maddesi dahil edilir. Alametisin, mikrozomal membranların geçirgenliğini arttırır, böylece UDPGA'nın UGT enzimlerine erişimini arttırır ve glukuronidasyon reaksiyonunun verimliliğini artırır.
Şekil 2. Faz II ilaç metabolizmasının reaksiyonları ve varsayılan ürünleri.
Tampon sistemi
Tüm süreç boyunca0.1m PBSTampon, enzimlerin stabilitesinin ve aktivitesinin korunmasında kritik bir rol oynar. Bu tampon sistemi, hem CYP hem de UGT enzimlerinin yapısal bütünlüğünü korumak için çok önemli olan kararlı bir pH ve tutarlı iyonik ortam sağlar. 0.1M PBS'nin sağladığı tutarlı koşullar, reaksiyonların kontrollü bir şekilde gerçekleşmesini ve metabolik stabilite ve klerensin güvenilir ölçümünü kolaylaştırmasını sağlar.
Çeşitli türler mikrozomları
İnsan mikrozomu
İnsan mikrozomlarıinsan karaciğerinin metabolik ortamını yakından taklit ettikleri için, ilaç gelişimi için metabolik stabilite analizlerinde tartışmasız en alakalı olanlardır. İnsan karaciğer mikrozomları, birçok ilacın faz I metabolizmasından sorumlu olan yüksek bir sitokrom P450 enzimini içerir. Bu mikrozomlar, enzim - aracılı ilaç etkileşimleri, metabolik stabilite ve potansiyel toksik metabolitlerin tanımlanması dahil olmak üzere insan ilaç metabolizmasını değerlendirmek için yaygın olarak kullanılır. Bir bileşiğin, karaciğer toksisitesinden veya diğer olumsuz etkilerden kaçınmaya yönelik olarak insanlarda uygun farmakokinetiğe sahip olmasını sağlamak için erken - faz ilaç gelişiminde kullanımları çok önemlidir.
Non - İnsan Primatları Karaciğer Mikrozomları
Non - insan primat karaciğer mikrozomları, tipik olarakRhesus Maymun Karaciğer Mikrozomları, Marmosets Monkey Karaciğer Mikrozomları veya Sizomolgus MonkeyleriKaraciğer mikrozomları, bileşiklerin karaciğerdeki enzimler tarafından nasıl metabolize edildiğini değerlendirmek için metabolizma stabilite analizlerinde kullanılır. Bu mikrozomlar, faz I ilaç metabolizmasını kolaylaştıran sitokrom P450 enzimleri ve diğer metabolik proteinleri içerir. Klinik öncesi çalışmalarda değil, insan primatları özellikle değerlidir, çünkü karaciğer enzim profilleri insanlarınkine yakından benzemektedir, bu da onları insan denemelerinden önce farmakokinetik, metabolik stabilite ve potansiyel toksisiteyi değerlendirmek için önemli bir araç haline getirir. İnsan - Kemirgenlere kıyasla metabolizma gibi daha alakalı veriler sağlarlar ve ilaç geliştirme tahminlerinin doğruluğunu artırırlar.
Köpek Karaciğer Mikrozomu
Köpekler, özellikle Beagle köpekleri, toksikoloji ve farmakokinetik çalışmalarda yaygın olarak kullanılır.Köpek karaciğer mikrozomları, özellikle karaciğerden türetilenler, bir ilacın - kemirgen olmayan bir memelide nasıl metabolize edilebileceğini anlamak için değerli araçlardır.Köpek Karaciğer Mikrozomlarıgenellikle metabolik stabiliteyi ve ilaç etkileşimlerinin potansiyelini değerlendirmek için klinik öncesi güvenlik testlerinde kullanılır. Bu mikrozomlar, ilaç metabolizması açısından insanlar ve köpekler arasında olası farklılıklar hakkında bilgi vererek ilaçların nasıl emileceğini ve işleneceğini tahmin etmeye yardımcı olabilir.
Sıçan karaciğer mikrozomu
Sıçanlar farmakolojik ve toksikolojik araştırmalar için en yaygın kullanılan laboratuvar hayvanlarından biridir ve karaciğer mikrozomları metabolik stabilite analizlerinde çok önemlidir.Sıçan karaciğer mikrozomlarıMetabolik süreçleri iyi anlaşıldığından, deneysel bileşiklerin metabolizmasını değerlendirmek için erken - aşama ilaç gelişiminde yaygın olarak kullanılır. Sıçanlar insanlarla çeşitli metabolik yolları paylaşsa da, özellikle bazı sitokrom P450 enzimlerine göre enzim aktivitesinde dikkate değer farklılıklar vardır. Sıçan mikrozomları, bir bileşiğin genel metabolik stabilitesini test etmek ve klerens oranları ve biyoyararlanım gibi potansiyel farmakokinetik sorunları değerlendirmek için sıklıkla kullanılır.
Fare karaciğer mikrozomu
Sıçanlara benzer şekilde, fareler biyomedikal araştırmalarda yaygın olarak kullanılır ve fare mikrozomları metabolik stabilite deneylerinde önemli bir rol oynar. Fareler, kuyucuklu genomları nedeniyle ilaç metabolizmasında genetik varyasyonları incelemek için özellikle değerlidir.Fare karaciğer mikrozomlarıBir ilacın farklı genetik arka planlarda nasıl metabolize edilebileceğini değerlendirmek için yararlı hale getiren bir dizi sitokrom P450 enzimini içerir. Belirli bir fare suşu, Balb/c çıplak, timustan yoksun olan ve onları bağışık ayı sağlayan bir suş olarak bilinir. KullanarakBALB/C Çıplak Karaciğer Mikrozomları, araştırmacılar bir ilacın veya bileşiğin nasıl metabolize edildiğini, biyotransformasyonunun oranını ve karaciğerdeki potansiyel stabilitesini, insanlarda farmakokinetiği tahmin etmek için çok önemli olan değerlendirebilirler. Bununla birlikte, farelerin insanlara kıyasla bazı belirgin metabolik yolları vardır, yani fare mikrozomlarından elde edilen veriler, insan metabolizmasını tahmin ederken dikkatle yorumlanmalıdır. Fare mikrozomları genellikle çok sayıda bileşiği hızlı bir şekilde değerlendirmek için yüksek - üretim taramasında kullanılır.
Hamster karaciğer mikrozomu
Hamster, özellikle altın Suriye hamsterları, benzersiz fizyolojik özellikleri nedeniyle metabolik çalışmalarda kullanılır.Hamster karaciğer mikrozomlarıözellikle türleri gösterebilen bileşikler için ilaç metabolizması ve toksikolojinin değerlendirilmesinde yararlıdır. Hamster mikrozomları genellikle küçük memelilerde ilaçların nasıl metabolize edildiğini incelemek için kullanılır ve diğer kemirgen modellerinde tam olarak anlaşılamayan metabolik yollara ilişkin bilgiler sunar.
Gerbillinae karaciğer mikrozomları
Gerbillinae karaciğer mikrozomlarıtoksikoloji ve farmakoloji çalışmalarında yaygın olarak kullanılan küçük bir memeli türü olan gerbillerden türetilmiştir. Metabolizma stabilite deneylerinde, bir bileşiğin mikrozomal fraksiyonda, özellikle sitokrom P450 enzimlerinde bulunan karaciğer enzimleri tarafından nasıl metabolize edildiğini değerlendirmek için gerbilinae karaciğer mikrozomları kullanılır. Bu testler, biyotransformasyon ve eliminasyon potansiyellerini değerlendirerek ilaçların veya kimyasalların metabolik stabilitesini belirlemeye yardımcı olur. Gerbiller bazen bu çalışmalar için türler hakkında bilgi verebilen spesifik metabolik profilleri nedeniyle kullanılır - ilaç metabolizmasındaki spesifik farklılıklar.
Minipig karaciğer mikrozomu
Minipig'ler, özellikle karaciğer metabolizması açısından, insanlara fizyolojik benzerlikleri nedeniyle farmakokinetik ve toksikoloji çalışmalarında artan popülerlik kazanıyor.Minipig karaciğer mikrozomlarıKemirgen modellerine kıyasla insan ilaç metabolizmasına daha yakından benzeyen veriler sağlamak için metabolik stabilite analizlerinde sıklıkla kullanılır. Bu mikrozomlar özellikle daha insani bir metabolik profil olan bir model organizmada ilaç emilimi, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME) çalışması için yararlıdır. Minipigler, insan metabolik tepkilerinin daha doğru bir tahminini gerektiren bileşiklerin değerlendirilmesinde özellikle değerlidir.
Guniea Domuz Karaciğer Mikrozomları
Diğer kemirgenlerden farklı olarak, kobaylarda, belirli bileşikleri işleme biçimlerini etkileyebilen sitokrom P450 2D gibi bazı ilaç - metabolize edici enzimlerden yoksundur. Bu yaparkobay karaciğer mikrozomlarıÖzellikle türlerin incelenmesi için yararlı - İlaç metabolizmasındaki spesifik farklılıklar. Eşsiz enzim profilleri, bir bileşiğin sınırlı metabolik yolları olan bir türde nasıl davranabileceğine dair bilgiler sunabilir ve diğer modellerde gözlemlenmeyebilecek ilaç metabolizmasındaki potansiyel riskleri veya varyasyonları vurgulayabilir. Bu, kobayları karşılaştırmalı toksikoloji ve farmakokinetik çalışmalar için değerli kılar.
Kedi karaciğer mikrozomu
Kedi karaciğer mikrozomlarımetabolik çalışmalarda kedilerde ilaçların nasıl işlendiğini değerlendirmek için kullanılır. Kediler, belirli ilaçların metabolizmasını etkileyebilecek sınırlı glukuronidasyon aktivitesi de dahil olmak üzere benzersiz metabolik özelliklere sahiptir. Bu nedenle,kedi karaciğer mikrozomlarıspesifik bileşiklerin kedilerde, özellikle veteriner farmasötikler için nasıl davrandığını incelemek için gereklidir. Kedi kullanımına yönelik ilaçlardaki potansiyel toksisiteyi veya metabolik sorunları test etmek için kullanılırlar ve insandan hayvan çalışmalarına geçerken türler arası ilaç metabolizmasındaki farklılıkları değerlendirmeye yardımcı olabilir.
Sığır karaciğer mikrozomu
Sığır karaciğer mikrozomları, sığırlardan türetilmiş, özellikle hayvancılıkta kullanılan bileşiklerin metabolizmasının incelenmesinde yararlıdır. Sığırlar, özellikle faz I metabolizmasında yer alan bazı enzimlerin aktivitesinde insanlara kıyasla farklı metabolik yollara sahiptir. Sığır karaciğer mikrozomları, sığırlarda veteriner ilaçlarının veya tarımsal kimyasalların nasıl metabolize edileceğini tahmin etmek için kullanılır. Ek olarak, bu mikrozomlar et ve sütteki potansiyel kalıntıları araştırmak için kullanılır ve insan tüketimi için gıda güvenliğini sağlamaya yardımcı olur. Sığır mikrozomları hayvancılık metabolizması hakkında değerli veriler sağlarken, önemli metabolik farklılıklar nedeniyle her zaman insan ilaç gelişimi için doğrudan uygulanamazlar. Sığıra ek,at karaciğer mikrozomu,Koyun Karaciğer MikrozomlarıVeKeçi karaciğer mikrozomlarıçılgınca kullanılıyor.
Kümes hayvanları karaciğer mikrozomu
Kümes hayvanları mikrozomları, memelilerden daha az yaygın olarak kullanılırken, kuş ilaç metabolizması çalışmalarında yararlı olabilir. Ortak Kümes hayvanları mikrozomlarıÖrdek karaciğer mikrozomları,Tavuk karaciğer mikrozomları,Türkiye karaciğer mikrozomlarıVebıldırcın karaciğer mikrozomları. Kuş türlerinde ilaçların nasıl işlenebileceğini değerlendirmek için kullanılır. Bu, özellikle gıda zincirine kuşlar aracılığıyla girebilecek kimyasalların metabolizmasını anlamak için kümes hayvanları için veteriner ilaçların geliştirilmesinde ve çevre çalışmalarında özellikle önemlidir.
Balık karaciğer mikrozomu
Balık karaciğer mikrozomları, özellikle gökkuşağıAlabalık karaciğer mikrozomları, çevresel ve toksikolojik araştırmalarda kullanılır. Balıklar özellikle çevre kirleticilerine duyarlıdır ve karaciğer mikrozomları, sucul ekosistemlerde kirleticilerin detoksifikasyonunda yer alan metabolik yolları incelemede değerli araçlardır. Balık mikrozomları ayrıca farmasötiklerin ve endüstriyel kimyasalların çevresel etkisini incelemek için kullanılır, bu da suda yaşamı biyoakümülasyon ve etkileme potansiyellerini değerlendirmeye yardımcı olur.
Çözüm
Mikrozomlar, ilaç adaylarının metabolik stabilitesi ve farmakokinetiği hakkında temel bilgiler sağlayarak ilaç gelişiminin ilk aşamalarında kritik bir rol oynar. Mikrozomal analizler kullanılarak, araştırmacılar Faz I ve Faz II metabolik reaksiyonları değerlendirebilir, potansiyel ilaç - ilaç etkileşimlerini belirleyebilir ve doku - spesifik metabolizmayı değerlendirebilir. İnsanlar ve hayvanlar da dahil olmak üzere çok çeşitli türlerden mikrozomların mevcudiyeti, çapraz - tür karşılaştırmalarını sağlar, insanlarda ilaç metabolizmasının tahminini artırır ve yeni bileşiklerin güvenliğini ve etkinliğini sağlar. İlaç geliştirme süreci gelişmeye devam ettikçe, mikrozomal modeller daha güvenli ve daha etkili ilaçların arayışında hayati bir araç olarak kalacaktır.
Anahtar Kelimeler: Metabolizma stabilitesi, Faz I metabolizması, faz II metabolizması, Faz I reaksiyonları, Faz II reaksiyonları, karaciğer mikrozomları, bağırsak mikrozomları, akciğer mikrozomları, cilt mikrozomları, deri mikrozomları, testis mikrosomları, epidgmis mikrozom, nadph mikrozom, Uggg, Uggg, Uggg, Ugg, Udg, Udg, Udg, Ugg, Ugg, Ugg, Ugg, UDG, UDGG, UGTG, u 0.1m PBS, Tris - HC1, insan mikrozomları, sinomolgus maymun karaciğer mikrozomları, rhesus maymun karaciğer mikrozomları, marmoset karaciğer mikrozomları, köpek karaciğer mikrosomları, köpek karaciğer mikrozomları, sıçan karaciğer mikro -karaciğer mikrosomları,, Gerbillinae Liver Microsomes, BALB/c Nude Liver Microsomes, Guniea Pig Liver Microsomes Minipig Liver Microsomes, Feline Liver Microsomes, Cat Liver Microsomes, Bovine Liver Microsomes, Duck Liver Microsomes, Fish Liver Microsomes, Rainbow Trout Liver Microsomes, Hamster Liver Microsomes, Rabbit Liver Microsomes, Türkiye karaciğer mikrozomları, at karaciğer mikrozomu, koyun karaciğer mikrozomları, keçi karaciğer mikrozomları, Bıldırcın karaciğer mikrozomları
Referans
O 2 taşıyıcı kolaylaştırılmış o 2 hepatik içi boş elyaf biyoreaktör içinde taşınır - Researchgate üzerine bilimsel figür. Erişim:https://www.researchgate.net/figure/phase-
İbuprofen ve diğer NSAID'lerin Faz II metabolitlerinin reaksiyonunun insan plazma proteini ile diseksiyonu - Researchgate üzerine bilimsel figür. Erişim: https://www.researchgate.net/figure/the-reactionsand-putative-products- phase-ii-drugmeBetabolism-
Gönderme Zamanı: 2025 - 04 - 03 11:50:30