Міксоми: краща метаболічна модель in vitro для неклінічних досліджень наркотиків

Міксоми: краща метаболічна модель in vitro для неклінічних досліджень наркотиків

Мікросоми: Визначення та функції

У більшості випадків мікросоми відносяться до сферичних, везикулярних мембранних структур діаметром приблизно 100 нм, утворених самовипаленням фрагментованого ендоплазматичного ретикулума (ER) під час гомогенізації клітин та диференціальної центрифугування. Це неоднорідні збори, що містять дві основні компоненти: мембрани ЕР та рибосоми. Мікросоми в основному збагачені ферментами оксидази цитохромом Р450 (CYP450), які відіграють ключову роль у окислювальному обміні та є ключовими ферментами в процесах метаболізму препарату.

In vitro, мікросоми зберігають основні функції ЕР, включаючи синтез білка, білкове глікозилювання та біосинтез ліпідів, що забезпечує універсальний інструмент для вивчення різних біохімічних та фармакологічних процесів.

Малюнок 1: Міксом (Джерело: Інтернет)

1. Ключові органи в метаболізмі наркотиків

Метаболізм препарату відноситься до хімічних змін, які зазнає препарат всередині організму, що призводить до структурних модифікацій. Цей процес, також відомий як біотрансформація, в першу чергу відбувається в таких органах, як печінка, нирки, легені, шлунок, кишечник та шкіра. Серед них печінка є головним місцем метаболізму наркотиків, за якими слідують нирки як другий за значущим органом.

У печінці лікарський засіб - метаболізація ферментів каталізує структурні перетворення, які, як правило, можна класифікувати на дві фази: метаболізм фази I та метаболізм фази II.

• Метаболізм фази I (реакція фази I): ця фаза включає окислювальні, відновлювальні або гідролітичні реакції, які генерують проміжні продукти, часто включаючи електрофільні групи та кисневі радикали. Ці реакції можуть призвести до гепатотоксичності.
• Метаболізм фази II (реакція фази II): ця фаза складається з реакцій кон'югації, які насамперед служать детоксикації препаратів. Після метаболізму більшість препаратів втрачають фармакологічну активність, хоча меншина може стати активними терапевтичними засобами.

Печінка обробляє приблизно 70% - 80% від загального метаболізму препарату, підкреслюючи його центральну роль у біотрансформації.

Окрім печінки, нирки значно сприяють метаболізму препарату, що становить близько 10% - 20% загальної метаболічної активності. Нирки виділяють наркотики та їх метаболіти через фільтрацію та секрецію. Однак їх здатність до виділення ліків обмежена, що може призвести до накопичення певних препаратів та потенційної токсичності.

Поза печінкою та нирками інші органи, такі як кишкові ферментні системи та легені, також відіграють роль у впливі на всмоктування наркотиків, розповсюдження та метаболізм, хоча і в меншій мірі.

Малюнок 2: Реакція, каталізована монооксигеназою (джерело: Інтернет)

2. Ключові ферменти в метаболізації наркотиків

Як обговорювалося, метаболізм препарату в першу чергу залежить від належного функціонування різних ферментних систем у печінці, нирках, шлунково -кишковому тракті та інших органах. Розуміння ферментативних профілів цих органів є важливим для всебічного вивчення процесів метаболізму наркотиків.

Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, як правило, класифікуються на два класи: мікросомальні ферментні системи та не - мікросомальні ферментні системи.

• Мікросомні ферментні системи:
  Ці ферменти в першу чергу локалізуються в ліпофільних мембранах ендоплазматичного ретикулуму в клітинах печінки та інших клітинах. Найважливішою групою окислювальних ферментів у печінкових мікросомах є печінкова мікросомальна змішана - функціональна система оксидази, також відома як монооксигенази (CYP450). Ці ферменти представляють первинний шлях метаболізму препарату в організмі, здатний каталізувати широкий спектр окисних реакцій. Процес біотрансформації, каталізований цими ферментами, вимагає залучення цитохрому P450 (CYP450), коензимів II, молекулярного кисню, мг²⁺, флавопротеїнів, білків, що не належать до - гема та інших кофакторів.
  Крім того, UDP - глюкуронозилтрансферази (UGT), ключовий компонент метаболізму фази II, також присутні на просвітницькій стороні ендоплазматичного ретикулуму, що робить ферменти UGT частиною мікросомальної системи.
• Не - мікросомальні ферментні системи:
  Також відомі як ферменти типу II, до них належать UGT, сульфотрансферази (султи), глутатіон - S - трансферази (GSTS), N - ацетилтрансферази (NATS) та амінокислотні кон'югуючі ферменти. Не - мікросомальні ферменти в першу чергу полегшують метаболізм фази II.

Крім його фізіологічної ролі у підтримці водного та електролітового балансу та виділених ендогенних та екзогенних речовинах, нирка також є ключовим органом для метаболічних біотрансформацій фази I та II фази.

• Фаза I метаболізм у нирці:
  Включає ферменти P450, дегідрогенази та різні монооксигенази, хоча їх концентрація та активність значно нижчі, ніж у печінці, що робить метаболізм фази ниркової фази менш домінуючими.
• Метаболізм фази II у нирці:
  В першу чергу включає UGT, сулни, GST, NATS та амінокислотні кон'югуючі ферменти, відіграючи головну роль у метаболізмі ниркових препаратів.

Кишечник, як один з найбільших органів травлення, також відіграє вирішальну роль у метаболізмі наркотиків. У кишковому тракті багато препаратів проходять метаболічні реакції, які перетворюють їх на більш виділені та усунені метаболіти. Ці метаболічні процеси відбуваються через два шляхи:

1. Ферментативний метаболізм у клітинах кишечника, що включає ферменти, такі як CYP450, UGT та ліпази.
2. Мікробний - опосередкований метаболізм за допомогою кишкової мікробіоти.

Разом ці ферментативні системи в різних органах забезпечують ефективний метаболізм та кліренс наркотиків, підкреслюючи складність та інтеграцію шляхів метаболізму наркотиків в організмі.

Однак, з безперервним досягненням медицини, інгаляційні препарати привернули значну увагу в останні роки через їх швидке поглинання, швидке початок дії та здатність обходити першу - провести метаболізм. На відміну від звичайних пероральних препаратів, інгаляційні рецептури доставляють ліки безпосередньо до легеневих тканин, уникаючи першого печінкового - пропуску. Це підкреслює важливість дослідження метаболізму наркотиків у легенях для інгаляційних рецептур.

Легені містять різноманітні препарати - метаболізуючі ферменти, включаючи ферменти Р450, гідролази, кон'югаційні ферменти, моноаміноксидази та флавін - Монооксигенази, що містять. Серед них ферменти легенів Р450 відіграють вирішальну роль у біотрансформації ксенобіотиків, інактивації інгаляційних хімічних канцерогенів та детоксикації легеневих токсинів.

Підсумовуючи,Метаболізм наркотиків всередині організму, як правило, є координованим процесом, що включає багато органів органів та ферментів. Таким чином, під час ранньої неклінічної фази розвитку лікарських засобів вибір відповідних моделей in vitro має вирішальне значення для з'ясування метаболічних шляхів та виявлення ключових метаболізуючих ферментів.

3. Моделі метаболізму препарату in vitro: мікросома

Порівняно з дослідженнями метаболізму in vivo, дослідження in vitro мінімізують втручання з фізіологічних факторів, що дозволяє пряме спостереження за взаємодіями між препаратами та ферментами. Отже, моделі метаболізму in vitro стали кращим вибором під час раннього розвитку наркотиків. Поширені моделі для досліджень метаболізму препарату in vitro включають мікросоми, фракції S9, цитозол, гомогенати тканин та первинні клітини. Зважаючи на те, що печінка є головним місцем метаболізму препарату, печінкових клітин та їх субклітинних компонентів -такі як мікросоми печінки, фракції печінки S9, гомогенати печінкової тканини та цитозол печінки-є основними моделями вивчення метаболізму наркотиків.

Мікросоми, зокрема, - це везикулярні мембранні структури, отримані з фрагментованого ендоплазматичного ретикулуму, які само - збираються під час гомогенізації клітин та диференціальної центрифугування. Вони широко розподіляються в таких органах, як печінка, нирки, кишечник та легені. Оскільки мікросоми містять ферменти фази I, такі як цитохром P450 (CYP450) та ферменти фази II, такі як UGT та сулі, вони охоплюють широкий спектр метаболічних шляхів для різних препаратів. Таким чином, вибір тканин - специфічні мікросоми є критичним кроком у дослідженні метаболізму препарату in vitro.

Крім того, згідно з технічними рекомендаціями щодо неклінічних фармакокінетичних досліджень лікарських засобів, експериментальних тварин, таких як миші, щури, кролики, морські свинки, собаки, мініатюрні свині та мавпи. Для інноваційних препаратів слід застосовувати щонайменше два види, один - гризун, а другий - не - гризун. Крім видів тварин, гуманізовані матеріали—такі як мікросоми печінки людини-також підкреслюються як ключові інструменти для неклінічних досліджень ADME. Отже, вибір мікросом від декількох видів, включаючи людину, є ключовим фактором у дослідженні метаболізму наркотиків.

У світлі цього,Iphase, як провідний постачальник біологічних реагентів in vitro, успішно розробив продукти мікросом, отриманих з різних тканин декількох видів, включаючи людей, мавп, собак, щурів та мишей. Ці продукти пропонують широкий спектр варіантів досліджень видів відмінностей, метаболічної стабільності, інгібування P450 та фенотипування метаболічних ферментів.

За допомогою суворих заходів контролю якості IPHASE забезпечує надійність продукту, допомагаючи клієнтам заощадити час та підвищити ефективність. Міксоми IPHASE - ідеальний вибір для неклінічних досліджень in vitro.

Переваги продуктів мікросомної мікросоми IPHASE:

• Відповідність:Усі тканини, що використовуються у виробництві, надходять через сертифіковані канали з чіткою простежуваністю.
• Безпека:Тканини виробництва тестуються на збудники збудників для забезпечення якості та безпеки продукції.
• Висока якість:Продукція піддається суворому внутрішньому контролю якості, забезпечуючи великі розміри партії з мінімальною мінливою мінливістю.
• Налаштування:Індивідуальні продукти мікросоми з конкретних видів або тканин доступні для задоволення унікальних потреб клієнта.

Використання років досвіду науково -дослідної роботи,Iphaseрозпочав високі - кінцеві дослідницькі реагенти в декількох галузях та категоріях. Ці продукти служать найважливішими інструментами для ранньої - стадії розробки наркотиків, пропонуючи нові матеріали, методи та методи вивчення наук про життя. Вони також забезпечують зручні розчини для досліджень генетичної токсичності в їжі, фармацевтичних препаратах та хімікатах.

Ми з нетерпінням чекаємо підтримки дослідників з нашими інноваційними та надійними продуктами!



Натисніть на праву кнопку, щоб зв’язатися з нами！