Транспортери та їх ролі у фармакології

Транспортери та їх ролі

Транспортери - це широкий клас трансмембранних білків, які охоплюють клітинну мембрану багатьох тканин і відіграють важливу роль у контролі за проходженням ендогенних (природних, що виникають всередині організму) та екзогенних (іноземних) речовин. Ці інтегральні мембранні білки діють як молекулярні воротарі для регулювання внутрішнього клітинного середовища, забезпечуючи необхідні поживні речовини, метаболіти та гормони в клітині, тоді як токсичні сполуки та препарати витікають, часто проти їх концентрації. У контексті фармакології "транспортери лікарських засобів", як правило, стосуються тих білків, які використовують специфічні механізми для переміщення терапевтичних засобів у біологічних бар'єрах. Дві основні родини домінують у цьому процесі: Суперсімейство АТФ - Касета (ABC) та речовини розчинника (SLC).

Транспортери ABC: ATP - Керовані воротарі

Транспортери ABC - це первинні активні транспортери, які використовують енергію від гідролізу АТФ для переміщення найрізноманітніших субстратів - таких як іони, ліпіди, пептиди та препарати - клітинні мембрани, що приходять, навіть проти градієнтів високої концентрації. Ознакою цих транспортерів є їх високозбережений нуклеотид - зв'язування доменів (NBD), які зв'язують та гідролізують АТФ, та їх декілька трансмембранних доменів (TMD), які забезпечують підкладку - специфічний прохід. Їх енергія - залежна функція є критичною не лише для підтримки клітинного гомеостазу та участі в метаболічній детоксикації, але і для сприяння стійкості до лікарських засобів. Наприклад, активно витікаючи хіміотерапевтичні засоби з ракових клітин, вони знижують внутрішньоклітинну концентрацію лікарських засобів, тим самим зменшуючи терапевтичну ефективність і призводить до багатолікарської резистентності (MDR).

Транспортери SLC: полегшені та вторинні активні системи

На відміну від транспортерів ABC, члени надсімейства розчинника (SLC) зазвичай не потребують прямого гідролізу АТФ. Натомість транспортери SLC функціонують здебільшого як вторинні активні або полегшені транспортери. Вони використовують попередньо існуючі електрохімічні градієнти - часто генеруються іонними насосами - сприяти поглинанню або вивільненню субстратів, таких як глюкоза, амінокислоти, нейротрансмітерів та різні органічні іони. Багато препаратів, які є гідрофільними або виявляють низьку пасивну проникність мембрани, залежать від цих транспортерів для введення клітин та подальшої активності. Оскільки вони керуються градієнтами іонів, а не АТФ, транспортери SLC зазвичай пропонують високорегульований засіб досягнення специфічності субстрату та спрямованого транспорту, що має вирішальне значення для фізіологічних та фармакологічних процесів.

Витягування наркотиків проти поглинання: функціональна спеціалізація

У загальній схемі транспорту наркотиків певні транспортери спеціалізуються на витік наркотиків, а інші полегшують поглинання наркотиків. Транспортери виховань, головним чином із сімейства ABC, використовують гідроліз АТФ для активного видалення сполук з клітин. Ця функція є життєво важливою для обмеження поглинання в бар'єрних тканинах та для захисту чутливих органів. Транспортери поглинання, переважно в сімействі SLC, доставляють препарати та ендогенні молекули в клітини, забезпечуючи їх біодоступність та забезпечуючи їх передбачувані фармакологічні дії на цільових ділянках. Разом скоординована дія транспортерів витікання та поглинання визначає профілі концентрації, розподілу та усунення в плазмі багатьох терапевтичних сполук, що впливають на ефективність та токсичність.

Ключові транспортери та їх ролі

MDR1 (P - глікопротеїн, ABCB1)

Як один з найбільш широко вивчених транспортерів ABC, MDR1 (загальновідомий як P - GP) переважно експресується в бар'єрних тканинах, таких як кишечник, печінка та бар'єр крові (BBB). Активно накачаючи препарати та ксенобіотики з клітин, P - GP обмежує поглинання перорального препарату та забезпечує швидке усунення з центральної нервової системи. Клінічно, надмірна експресія P - GP у пухлинах є важливим фактором багатолікарської резистентності, що вимагає або використання альтернативних терапевтичних стратегій, або спільного використання хіміосенсилізаторів, що інгібують її функцію. P - GP здатність транспортувати широкий спектр структурно непов'язаних сполук - від протиракових засобів до антибіотиків - ілюструє свою ключову роль як у захисній фізіології, так і в фармакотерапії.

BSEP (Експортний насос жовчної солі, ABCB11)

BSEP - це печінковий - специфічний транспортер ABC, який є життєво важливим для належної секреції жовчних кислот з гепатоцитів у жовчні каналікулі. Цей процес є важливим для травлення та поглинання дієтичних жирів та для підтримки гомеостазу жовчної кислоти. Порушення функції BSEP - будь то через генетичні мутації або препарат - індуковане гальмування - може призвести до холестазу, стан, що характеризується порушенням потоку жовчі. Холестатичні захворювання печінки можуть перейти до сильної гепатотоксичності, що робить BSEP критичною ціллю як для обстеження потенціалу гепатотоксичних препаратів, так і для розвитку терапевтичних засобів для лікування холестатичних станів.

BCRP (білок стійкості до раку молочної залози, ABCG2)

BCRP - це ще один АТФ - залежний транспортер витікань, який широко виражається в таких тканинах, як плацента, печінка, кишечник та бар'єр крові. У контексті диспозиції лікарських засобів BCRP обмежує системне опромінення терапевтичних засобів, включаючи хіміотерапевтичні засоби та противіруси, викачаючи їх із клітин. Його стратегічна локалізація в бар'єрних тканинах допомагає захистити плід та мозок від ксенобіотиків. Генетичні зміни або дисрегульована експресія BCRP можуть змінювати біодоступність лікарських засобів і бути залученими до стійкості до хіміотерапії, що робить його вирішальним фактором персоналізованої медицини та фармакокінетичного профілювання.

Mate1/mate2 - k (мультипролік -і токсинові білки)

Ці транспортери є частиною надсімейства SLC і в основному виражаються в ниркових та печінкових тканинах. Mate1 та Mate2 - K працюють спільно з базолатерально розташованими транспортерами катіонів (наприклад, OCT2 у нирці) для опосередкування виведення позитивно заряджених препаратів та токсинів. Екструдуючи катіонні субстрати в сечу або жовчі, ці білки допомагають підтримувати кліренс наркотиків та мінімізувати системну токсичність. Їх функціональна цілісність має важливе значення для запобігання накопичення лікарських засобів, що може призвести до побічних подій, включаючи нефротоксичність.

OATP1B1 (органічний аніон, що транспортує поліпептид 1B1, SLCO1B1)

В основному виражена на синусоїдальній мембрані гепатоцитів, OATP1B1 є ключовим транспортером поглинання, відповідальним за печінковий кліренс різноманітних препаратів, включаючи статини, антибіотики та протиракові засоби. Цей транспортер також відіграє ключову роль у поглинанні ендогенних сполук, таких як білірубін, стероїдні кон'югати та гормони щитовидної залози. Варіанти гена SLCO1B1 можуть суттєво вплинути на фармакокінетику наркотиків, наприклад, змінивши рівень кліренсу статинів та збільшуючи ризик міопатії. Отже, OATP1B1 є центральним напрямком фармакогеноміки та персоналізованої медицини.

OAT1 (органічний аніонний транспортер 1, SLC22A6)

OAT1 в основному експресується на базолатеральній мембрані ниркових проксимальних клітин канальців і відповідає за поглинання широкого спектру органічних аніонів з крові. Ці субстрати включають не лише ендогенні метаболіти - такі як уратні та циклічні нуклеотиди - але також екзогенні сполуки, як противіруси, не - стероїдні анти - запальні препарати (НПЗП) та токсини навколишнього середовища. Варіації функції або експресії OAT1 можуть впливати на фармакокінетику препарату та сприяти препарату - індукована нефротоксичність. Центральна роль транспортера в кліренсі нирок робить його важливим маркером для прогнозування та управління несприятливими реакціями на наркотики в нирці.

Короткі та клінічні наслідки

Разом ці транспортери оркестрували складну мережу поглинання, розподілу, метаболізму та виведення (ADME), які є основними для фармакотерапії. Їх комбінована дія не тільки впливає на терапевтичну ефективність та токсичність лікарських засобів, але й лежить в основі життєво важливих фізіологічних процесів - від утворення жовчі та поглинання поживних речовин до детоксикації та міжорганського спілкування. У розвитку лікарських засобів важливим є розуміння функціональних характеристик та генетичної мінливості цих транспортерів. Це допомагає прогнозувати наркотики - Взаємодія з наркотиками, персоналізація схеми лікування та пом'якшення несприятливих наслідків. Дослідники та клініцисти постійно працюють над розгадуванням детальних механізмів дії транспортера, спрямовані на подолання таких проблем, як багатолікарська резистентність та наркотики - Індукована травма печінки або нирок.

Keywords: ATP-binding cassette(ABC), ABC Transporter, SLC Transporter, Membrane Vesicle, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco-2, Transporter Inhibition, Transporter Substrate Identification, ICH M12 Draft Guidance on Drug Interaction Дослідження ， Hek293 Mock, Mock SLC Transporter