اے ڈی سی ڈرگس: لنکر کی وبا اور پے لوڈ کی رہائی کے تصورات

ADC دوائیوں میں لنکر کی وبا اور پے لوڈ کی رہائی

اینٹی باڈی - ڈرگ کنجوجٹس (اے ڈی سی) خصوصی لنکروں پر انحصار کرتے ہیں جو اینٹی باڈیوں کو چھوٹے سے جوڑتے ہیں - انو ٹاکسن پے لوڈ۔ ان لنکروں کو کشش یا غیر - قابل عمل کے طور پر درجہ بندی کیا جاتا ہے ، اس پر منحصر ہے کہ وہ سیل کے اندر کس طرح انحطاط کرتے ہیں۔

کلیئبل لنکرز

کلیئبل لنکرز کو کیمیائی طور پر غیر مستحکم ہونے کے لئے ڈیزائن کیا گیا ہے ، جس میں ایکسٹرا سیلولر اور انٹرا سیلولر حالات جیسے پییچ کی سطح اور ریڈوکس کی صلاحیت کے مابین اختلافات کا فائدہ اٹھایا گیا ہے۔ وہ لیزوسومز کے اندر بھی انزیمیٹک طور پر انحطاط پذیر ہوسکتے ہیں۔

کیمیائی طور پر کلیئبل لنکروں میں بنیادی طور پر ایسڈ - حساس لنکر (جیسے پیریلین یا کاربونیٹ بانڈز) اور کم لنکر (جیسے ڈسلفائڈ بانڈز) شامل ہیں۔ ایسڈ - حساس لنکر تیزابیت والے ماحول میں ٹوٹ جاتے ہیں ، خاص طور پر اینڈوسومس (پییچ 5.5–6.2) اور لائوسومس (پییچ 4.5–5.0) میں ، پے لوڈ کی رہائی کو متحرک کرتے ہیں۔

ایک اور کلیدی قسم کی کلیئبل لنکر انزائم - حساس لنکر ہے ، جو انٹرا سیلولر ہائیڈرولائٹک انزائمز کے ذریعہ ٹوٹ جاتا ہے۔ ان میں ، پیپٹائڈ - پر مبنی لنکرز اینڈوسیٹوسس کے ذریعہ اے ڈی سی منشیات کے داخلے کی سہولت فراہم کرتے ہیں اور وپاٹن کے ل ly لیزوسومل کیتھپسن پر انحصار کرتے ہیں۔ عام انزائم - حساس لنکروں میں جی جی ایف جی (گلی - گلی - پی ایچ ای - گلی) اور وی سی (ویل - سی آئی ٹی) لنکر شامل ہیں۔ جی جی ایف جی لنکر خاص طور پر کیتھپسن ایل کے لئے جوابدہ ہے ، جو 72 گھنٹوں کے اندر اپنے ADC سے DXD کی تقریبا مکمل رہائی کے قابل بناتا ہے ، جبکہ کیتھیسن بی اس عمل میں کم سے کم سرگرمی کی نمائش کرتا ہے۔ تاہم ، جی جی ایف جی اور وی سی دونوں لنکرز لیزوسومز یا ٹیومر خلیوں کے اینڈوسومس میں کیتھیسن بی کے ذریعہ کفایت یافتہ ہیں ، جس سے منشیات کی موثر رہائی کو یقینی بنایا جاسکتا ہے۔

تیزاب - کفایت شعاری اور گلوٹھاٹھیون (جی ایس ایچ) - کلیئبل لنکرز کے مقابلے میں ، جی جی ایف جی لنکر بلڈ اسٹریم میں زیادہ استحکام پیش کرتا ہے ، جس سے غیر ضروری پے لوڈ کی رہائی کو کم سے کم کیا جاتا ہے اور منشیات کی حفاظت میں اضافہ ہوتا ہے۔ اسی طرح ، وی سی لنکر پلازما میں مستحکم رہتا ہے اور ٹیومر خلیوں میں منشیات کو مؤثر طریقے سے جاری کرتا ہے ، جس سے ہدف کی فراہمی کو یقینی بنایا جاتا ہے۔

چونکہ کلیئبل لنکرز میکانزم میں مختلف ہوتے ہیں ، لہذا منشیات کی موثر جانچ کے لئے صحیح وباء کے نظام کا انتخاب بہت ضروری ہے۔ پے لوڈ کی رہائی کے لئے وٹرو ٹیسٹ کے نظام میں عام طور پر تیزابیت والا جگر ہوموگانیٹ (پییچ 5.0–6.0) ، تیزابیت والا جگر ایس 9 فریکشن (پییچ 5.0–6.0) ، جگر کے لیسوسومس ، ٹیومر خلیات ، اور مخصوص خامروں جیسے کیتھپسنز بی ، ایم ، اور ایل ، گلوکورونیڈیس ، گلوٹھاٹون (گش) ، اور لیو مین شامل ہیں۔ نظام کا انتخاب اس بات پر منحصر ہے کہ لنکر کی قسم ٹیسٹ ہو رہی ہے

غیر - قابل عمل لنکرز

غیر - قابل عمل لنکرز کا انحصار سائٹوپلاسمک اور لیزوسومل پروٹیز کے ذریعہ اے ڈی سی اینٹی باڈیز کے مکمل خرابی پر ہوتا ہے ، بالآخر اینٹی باڈی ہراس کی مصنوعات سے منسلک پے لوڈ کو جاری کرتا ہے۔ تاہم ، ان کی تاثیر ٹیومر خلیوں میں اعلی اینٹیجن اظہار اور موثر پے لوڈ کی رہائی کو یقینی بنانے کے لئے کنججٹیٹڈ دوائی کی مضبوط داخلی صلاحیت پر بہت زیادہ انحصار کرتی ہے۔

وٹرو مطالعات میں ، ٹیسٹ سسٹم جیسے تیزابیت والے جگر ہوموگانیٹ ، تیزابیت والے جگر ایس 9 فریکشن ، اور لائوسومس اینٹی باڈی کے جزو کو مؤثر طریقے سے ہرا سکتے ہیں ، جس سے پے لوڈ کی رہائی میں مدد ملتی ہے۔ یہ سسٹم غیر - کلیئبل لنکرز کا استعمال کرتے ہوئے ADCs کی دواسازی کی خصوصیات کا اندازہ کرنے کے لئے ضروری ہیں۔

کلیدی الفاظ: اے ڈی سی لنکر ، پے لوڈ کی رہائی ، جگر لیزوسوم ، لیزوسوومل استحکام ، لیزوسوم کیٹابولزم ، کیتھپسن بی ، ڈی ایس 8201 اے ، جی جی ایف جی - ڈی ایکس ڈی