سائٹوکوم P450 (CYP450) اور UDP - گلوکورونوسیلٹرانسفریز (UGT) انزائمز منشیات میں انزائمز - میٹابولک فینوٹائپ اور انزائم روکنا کے بارے میں منشیات کے تعامل کے مطالعے

کلیدی الفاظ: منشیات - منشیات کا تعامل (ڈی ڈی آئی) ، سائٹوکوم پی 450 (سی وائی پی 450 انزائم) ، یو ڈی پی - گلوکورونوسیلٹرانسفریز (یو جی ٹی) ، انزائم روکنا ، سی وائی پی 450 انزائم میٹابولک فینوٹائپنگ اسٹڈی ، سی وائی پی 1 اے 2 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 ، سی وائی پی 2 بی 6 CYP3A4/5 ، CYP2A6 ، CYP2E1 ، UGT1A1 ، UGT1A3 ، UGT1A4 ، UGT1A6 ، UGT1A7 ، UGT1A8 ، UGT1A9 ، UGT1A10 ، UGT2B7 ، UGT2B15 ، UGT2B17۔

• iphase پیداوار

نوٹ: عام طور پر CYP انزائم استعمال ہوتے ہیںاین اے ڈی پی ایچ کی تخلیق نو کا نظام/ NADPHاورپی بی ایس
UGT انزائم عام طور پر استعمال ہوتے ہیںUGT انکیوبیشن سسٹماور پی بی ایس۔

میٹابولزم منشیات کی تقدیر میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے ، جس سے پورے جسم میں ان کے تصرف کو متاثر ہوتا ہے اور اس طرح ہدف سائٹ کی نمائش اور اثر کو متاثر ہوتا ہے۔ یہ بنیادی طور پر جگر میں پایا جاتا ہے ، لیکن یہ ماورائے اعضاء میں بھی ہوسکتا ہے۔ حالیہ مطالعات میں دماغ میں منشیات کے میٹابولائزنگ انزائمز (ڈی ایم ای) کے وجود اور عملی اہمیت کا انکشاف ہوا ہے۔سائٹوکوم P450 انزائم (CYP)اورUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) کے اندر منشیات کے بائیو ٹرانسفارمیشن میں بھی اہم شریک ہیں۔

• سائٹوکوم P450 (CYP)

سائٹوکوم P450 فیز I میٹابولزم (آکسیکرن ، کمی ، ہائیڈولیسس) پر غلبہ حاصل کرتا ہے ، جو منشیات کے میٹابولزم کا 75 فیصد سے زیادہ ہے۔ کلیدی ذیلی قسموں میں CYP3A4 (50 ٪ منشیات کا میٹابولزم) اور CYP2D6 (20 ٪ ڈرگ میٹابولزم) شامل ہیں۔ سی وائی پی لیپوفیلک دوائیوں کو قطبی میٹابولائٹس میں تبدیل کرتا ہے ، جس سے اخراج کو فروغ ملتا ہے۔

پرائمری ہیپاٹوسائٹس ہیپاٹائٹس ہیں جو براہ راست انسانی یا جانوروں کے جگر سے الگ تھلگ ہیں ، اور وہ سی وائی پی انزائم سرگرمی اور جسمانی مطابقت کو برقرار رکھنے کی وجہ سے منشیات کے تحول کی تحقیق کے لئے ترجیحی ماڈل بن چکے ہیں۔ پرائمری ہیپاٹائٹس ماڈل صنعت ، اکیڈمیا ، اور ریگولیٹری ایجنسیوں میں سی وائی پی انزائم انڈکشن کے لئے سب سے زیادہ قبول شدہ تشخیصی ماڈل ہے۔ ایک سیلولر سسٹم کی حیثیت سے ، انسانی ہیپاٹوسائٹ جوہری رسیپٹرز ، سی او ایکٹیویٹرز اور روکنے والوں ، ٹارگٹ جینوں اور پروموٹرز کے ساتھ ساتھ جگر کے قابل ہونے والے منشیات کی میٹابولائزنگ انزائم پر مشتمل ہوتا ہے اور یہ امیدواروں کی دوائیوں اور ان کے میٹابولائٹس کو شامل کرنے کا مؤثر طریقے سے نقالی کرسکتا ہے۔

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

یو ڈی پی - گلوکورونوسیلٹرانسفریزس ایک بنیادی مرحلہ ہے ⅱ انزائم جو گلوکورونک ایسڈ کو بطور شوگر ڈونر کے طور پر استعمال کرتا ہے تاکہ اس کی کلیئرنس کو فروغ دینے کے ساتھ ، خارجی مادوں اور قطبی گروہوں کے ساتھ گلوکورونک ایسڈ کے پابند ہونے کے لئے استعمال کیا جاسکے۔ جگر ، چھوٹی آنت ، گردے ، پیٹ اور پھیپھڑوں جیسے ؤتکوں میں انسانی UGT وسیع پیمانے پر تقسیم اور اظہار کیا جاتا ہے۔ جگر انسانی جسم کا مرکزی عضو ہے جو گلوکورونک ایسڈ بائنڈنگ رد عمل سے گزرتا ہے ، اور زیادہ تر UGT ذیلی قسمیں جگر میں ظاہر ہوتی ہیں۔ UGT1A7 ، UGT1A8 ، UGT1A10 ، اور UGT2A1 ایکسٹرا ہیٹیٹک ٹشوز میں تقسیم کیے جاتے ہیں ، اور ماورائے ہوئے ؤتکوں میں پائے جانے والے گلوکورونک ایسڈ بائنڈنگ رد عمل بنیادی طور پر منشیات کے جذب اور اخراج سے متعلق ہے۔

• منشیات کی نشوونما میں کلیدی درخواستیں

وٹرو اسکریننگ ماڈل میں: سی وائی پی یا یو جی ٹی انزائمز جیسے جگر کے مائکروسومز/ پرائمری ہیپاٹائٹس کو جگر کے مائکروسوم/ ہیپاٹائٹس انکیوبیشن تجربات کے لئے میٹابولک کی شرح اور آدھی - امیدواروں کی دوائیوں کی زندگی کا اندازہ کرنے کے لئے استعمال کیا جاتا ہے ، اور پھر امیدواروں کی دوائیوں کی میٹابولک استحکام کا اندازہ کریں۔ کلینیکل میٹابولک اختلافات کی پیش گوئی کے لئے جین میں ترمیم شدہ خلیوں کا استعمال۔

منشیات - منشیات کا تعامل (DDI)مطالعہ: یہ معلوم کرنے کے لئے CYP روک تھام کے تجربات کا انعقاد کریں کہ آیا امیدواروں کی دوائیں کلیدی CYP انزائمز (جیسے CYP3A4 ، CYP2C9) کو روکتی ہیں اور کلینیکل DDI کے خطرے کی پیش گوئی کرتی ہیں۔ UGT سرگرمی پر منشیات کے اثر کا اندازہ کرنے کے لئے UGT روک تھام کے تجربات کا انعقاد کریں۔ پرائمری ہیپاٹائٹس تجزیہ کے ذریعے سی وائی پی/یو جی ٹی پر منشیات کے انڈکشن اثر کا پتہ لگانا۔

حیاتیاتی تجزیہ کے طریقوں کی نشوونما: سی وائی پی اور یو جی ٹی انزائمز کا مطالعہ منشیات کے تحول اور فارماکوکینیٹک (ڈی ایم پی کے) مطالعات کے لئے بائیو نینالیٹیکل طریقہ کار کی نشوونما اور توثیق میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ میٹرکس اثر کی تشخیص کے لئے سی وائی پی/یو جی ٹی میٹابولائٹس (جیسے بائل اور پلازما) پر مشتمل حیاتیاتی میٹرکس کا استعمال کریں ، ایل سی - ایم ایس/ایم ایس طریقوں کو بہتر بنائیں ، اور آئن روک تھام/افزائش کے اثرات سے بچیں۔

جینیاتی پولیمورفزم کی تحقیق: UGT1A1 اور دیگر جین جو UGT انزائم اظہار کو کنٹرول کرتے ہیں وہ انسانی میٹابولک سائیکلوں میں شامل اہم جین ہیں۔ دواسازی کی نشوونما کے ساتھ ، یہ پتہ چلا ہے کہ ان کا جینیاتی پولیمورفزم منشیات کی میٹابولزم کی کچھ سطحوں سے متعلق ہے ، جو بدلے میں بیماریوں اور بہت سے دوسرے پہلوؤں کی موجودگی ، ترقی اور علاج کو متاثر کرتا ہے۔

پرجاتیوں کے اختلافات پر مطالعہ: انسانوں ، چوہوں اور کتوں جیسے پرائمری ہیپاٹائٹس کی سی وائی پی انزائم سرگرمی میں فرق کا موازنہ کریں ، اور کلینیکل استعمال تک منتقلی کی حکمت عملی کو بہتر بنائیں۔

• انزائم روکنا

CYP انزائم ثالثیانزائم روکنااس رجحان سے مراد ہے جہاں کچھ مرکبات کچھ CYP450 میٹابولک انزائمز کی سرگرمی کو روک سکتے ہیں ، جس کے نتیجے میں میٹابولزم کی سست روی ، کلیئرنس کی شرحوں کو کم کیا جاتا ہے ، اور جب کچھ منشیات کا استعمال ہوتا ہے تو اس سے حفاظت کا خطرہ ہوتا ہے۔ روک تھام کے مختلف میکانزم کے مطابق ، CYP450 انزائمز پر منشیات کے روکنے والے اثر کو الٹ جانے والی روک تھام اور وقت میں تقسیم کیا جاسکتا ہے۔ انحصار روکنا (TDI)۔ وقت پر منحصر پابندی ، جسے ناقابل واپسی روک تھام بھی کہا جاتا ہے ، عام طور پر امیدواروں کی دوائی کے مابین ایک کمپلیکس کی تشکیل اور کوولینٹ بانڈز کے ذریعہ سی وائی پی انزائم کی تشکیل سے مراد ہے ، جس کے نتیجے میں ناقابل واپسی انزائم غیر فعال ہونے کا نتیجہ ہوتا ہے۔ انزائم پر روکنے والے کا روکنے والا اثر روکنے والے کو ہٹانے کے بعد فوری طور پر غائب نہیں ہوتا ہے ، لیکن وقت کی نمائش کرتا ہے - منحصر خصوصیات۔

• CYP450 انزائم میٹابولک فینوٹائپنگ اسٹڈی

فی الحال ، CYP450 کے انزائم میٹابولک فینوٹائپ کی نشاندہی کرنے کے لئے تین اہم طریقے ہیں: انتخابی روک تھام کا طریقہ ، ریکومبیننٹ ہیومن سی وائی پی 450 آئسوزیم کا طریقہ ، اور ارتباط تجزیہ کا طریقہ۔ انتخابی روک تھام کے طریقہ کار کو کیمیائی روک تھام کے طریقہ کار اور اینٹی باڈی روک تھام کے طریقہ کار میں تقسیم کیا جاسکتا ہے۔ اس میں سی وائی پی 450 انزائم ذیلی ٹائپ سلیکٹیو کیمیائی انابائٹرز یا اینٹی باڈیز کی ایک سیریز کے اضافے کے بغیر منشیات پر انسانی جگر کے مائکروسومز کی میٹابولک سرگرمی کی پیمائش کرنا شامل ہے ، تاکہ اس بات کی تفتیش کے لئے کہ کیا انسانی جگر مائکروسوم میں سی وائی پی 450 انزائم ذیلی قسم کے سلسلے سے متعلقہ انکٹیولیٹک پرنٹیشن پر مشتمل ہے۔ انزائم میٹابولک فینوٹائپ۔ ان میں سے ، اس کے آسان آپریشن اور کم لاگت کی وجہ سے کیمیائی روک تھام کا طریقہ وسیع پیمانے پر استعمال کیا گیا ہے۔

• نتیجہ

سی وائی پی انزائمز اور یو جی ٹی انزائمز ، جیسا کہ منشیات کے تحول کے بنیادی انزائم سسٹم ، بالترتیب مرحلے I (آکسیکرن ، کمی) اور فیز II (گلوکورونیڈیشن) رد عمل پر حاوی ہیں ، جو افادیت ، زہریلا اور منشیات کے ذاتی استعمال کو گہرا متاثر کرتے ہیں۔ سب ٹائپ جیسے CYP3A4 اور CYP2D6 ، ساتھ ساتھ UGT1A1 اور UGT2B7 جیسے خامروں کے ساتھ ، ایک پیچیدہ میٹابولک نیٹ ورک تشکیل دیتے ہیں۔ ان کے سرگرمی کے اختلافات (جیسے جین پولیمورفزم اور پرجاتیوں کی خصوصیت) پرائمری ہیپاٹائٹس ماڈلز اور ایل سی - ایم ایس/ایم ایس ٹکنالوجی کے ذریعہ درست طریقے سے تجزیہ کیا جاسکتا ہے ، جو منشیات کی نشوونما کے لئے کلیدی اعداد و شمار کی مدد فراہم کرتا ہے۔

حوالہ

ژانگ ، ایم ، روٹسچفر ، وی ، اور سی ایم ڈی لانج ، ای (2024)۔ سی وائی پی اور یو جی ٹی منشیات کے ممکنہ اثرات - دماغی ہدف سائٹ منشیات کی نمائش پر میٹابولائزنگ انزائمز۔ منشیات کے تحول کے جائزے, 56(1) ، 1 - 30۔

غول ، اے ، راماناتھن ، آر ، کشنانی ، این ایس ، چودھری ، ایس کے ، اور الٹن ، کے بی (2005)۔ سائٹوکوم P450 (CYP) اور UDP - Glucuronosyltransferase (UGT) انزائمز: منشیات کے تحول ، پولیمورفزم ، اور منشیات کے تحول میں ان کی شمولیت کی شناخت میں کردار۔ میں دواسازی اور بایومیڈیکل تجزیہ میں پیشرفت (جلد 6 ، صفحہ 295 - 336)۔ ایلسیویر۔