Sitochrom p450 (Cyp450) va UDP - glyukuronozitransferstrae (UGT) fermentlar uchun giyohvand moddalarni o'zaro ta'siri

Kalit so'zlar: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, Cyp3a4 / 5, Cyp2a6, Cyp2e1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A1, UGT2b15, UGT2b17, UGT2b17, Ugt2b17, UGT2b17, UGT2b17, UGT2b17, UGT2b17, UGT2B17, UGT2B17.

• Iphaza mahsulotlari ishlab chiqarish

Eslatma: Cyp fermentlari odatda qo'llaniladiNADP regeneratsiya tizimi/ NadfvaPspa
UGT fermentlari odatda ishlatiladiUgt inkubatsiya tizimiva pbalar.

Metabolizm giyohvand moddalar taqdirida tanadagi tanadagi va maqsadga ta'sir ko'rsatadigan va maqsadli sayt ta'sir qilish va ta'siriga ta'sir qiladigan muhim rol o'ynaydi. Bu asosan jigarda yuzaga keladi, ammo u shuningdek qo'shimcha organlarda ham sodir bo'lishi mumkin. So'nggi tadqiqotlar miyada miya metabolizatsiya fermentlarining (DME) mavjudligi va funktsional ahamiyatini aniqladi.Sitochrom p450 fermenti (syp)vaUDP - glyukuronossiltransferaza (UGT) Shuningdek, markaziy asab tizimida (CNS) doirasida giyohvand moddalar shakarizatsiyasining asosiy ishtirokchilari.

• Sitochrom p450 (CyP)

Men metabolizm (oksidlanish, pasayish, gidrolizlik) p450 plyuchrome plyathrome dominyatsion fazasi metabolizmning 75 foizidan ortig'ini hisobga olgan holda. Asosiy kichik subtypes quyidagilar kiradi (50% preparat metabolizmi) va Cyp2d6 (Preparatning 20% ​​metabolizm) kiradi. CyP lipofil giyohvand moddalarni chiqarishni targ'ib qiluvchi polar metabolitlarga o'zgartiradi.

Birlamchi gepatotsitlar to'g'ridan-to'g'ri inson yoki hayvonlarning jigaridan ajratilgan gepatotsitlar, ularni buzilmagan ferment faoliyatini va fiziologik ahamiyatini saqlab qolishlari sababli giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun afzal ko'rilgan modelga aylandilar. Birlamchi gepatotsitlar modeli - sanoat, akademiya va me'yoriy agentliklarning institutini fermentni fermentatsiyasining eng ko'p qabul qilingan bahoidir. Uyali aloqa tizimi sifatida inson gepatotsitlari yadroviy retseptorlar, CO faollari va targ'ibotlaridan, maqsadli genlar va targ'ibotlardan, maqsadli genlar va targ'ibotchilar, shuningdek, giyohvand moddalar va metabolitlar ishlab chiqarishni samarali taqlid qilishlari mumkin.

• UDP - glyukuronossiltransferaza (UGT)

UDP - glyukuronossiltransferlar - bu asosiy bosqich - bu glyukuronik kislotani katalizatsiya qilish uchun glyukuronik kislotani katalizozlash uchun shakaron kislotni katalizozlash uchun uni tozalash uchun. Inson UGT keng tarqalmoqda va jigar, ingichka ichak, buyrak, oshqozon va o'pka kabi to'qimalarda ifodalanadi. Jigar inson tanasidagi asosiy organ bo'lib, u glyukuronik kislotalarni bog'laydigan reaktsiyalarga uchragan va eng yaxshi UGT subtipeslari jigarda ifodalanadi. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 va UGT2A1 ekstrepektik to'qimalarda namoyon bo'lgan glyukuron kislotasi uchun majburiy bo'lgan glyukuron kislotasi majburiy reaktsiyasi asosan giyohvand moddalarning so'rilishi va chiqarilishi bilan bog'liq.

• Narkotiklarni rivojlantirishda asosiy dasturlar

Vitro skrining modelida jigar mikrosomalari / birlamchi gepatotsitlar jigar mikrosoma / gepatotsitlar, nomzod dori-darmonlar hayotini baholash uchun ishlatiladi. Klinik metabolik farqlarni bashorat qilish uchun Gen tahrirlangan hujayralarni ishlatish.

Preparat - dori vositasi (DDI)Tadqiqot: Nomzodlar uchun giyohvand moddalar (masalan, CyP3a4, CyP2C9) va klinik DDIning klinik xavfini aniqlash uchun. Giyohvand moddalarning UGT faoliyatiga ta'sirini baholash uchun UGT inhibitsiyasini tajriba o'tkazish. Birlamchi gepatotsitlar tahlili orqali giyoh / UGT-da giyohvand moddalarning induksion ta'sirini aniqlang.

Biologik tahlilning usullarini ishlab chiqish: Sy'm va UGT fermentlarini o'rganish biokalitik usulni ishlab chiqishda giyohvandlik metabolizm va farmakokinik (Dmpk) o'rganish uchun biokalitik usulda muhim rol o'ynaydi. Matritik ta'sirini baholash uchun (masalan, safro va plazma) bo'lgan biologik matrislardan foydalaning, LC - MS / MS usullarini optimallashtiring va ion inhibitiv / takomillashtirish effektidan saqlaning.

Genetik polimorfizm tadqiqotlari: UGT1A1 va UGT fermentini ifodalaydigan boshqa genlar inson metabolik tsikllarida ishtirok etadigan muhim genlardir. Farmakogenomiklarning rivojlanishi bilan ularning genetik polimorfizm ma'lum dori-darmonlar metabolizmlari bilan bog'liq ekanligi aniqlandi, bu esa kasalliklarning paydo bo'lishiga, rivojlanishiga, rivojlanishiga va boshqa jihatlarini keltirib chiqaradi.

Turlarning farqlari bo'yicha o'rganish: Odamlar, kalamushlar va itlar kabi birlamchi gepatotsitlarning fermentining fermentatsiyasining fermentatsiyasini o'zgartirish va klinik foydalanish uchun oldindan harakatlanish strategiyasini optimallashtirish.

• Ferment inhibitsiyasi

Cyp Ferzyme Motiviferment inhibitsiyasiBa'zi bir birikmalarning ma'lum bir metabolik fermentlarining faoliyatini inhace qilishi mumkin bo'lgan hodisani anglatadi, natijada metabolizmning pasayishi va kombinatsiyalanganda ba'zi dorilar ta'sirini kuchaytirdi va shu bilan xavfsizlik xavfini tug'diradi. Inhibitsiyaning turli mexanizmlariga ko'ra, giyohvand moddalarning inhibitariy ta'sirini CyP450 fermentlariga inhibitiv ta'sirini qaytarish va vaqt - ga bog'liq inlibitivin (TDI) ga bo'lish mumkin. Tutmas inhibitiv sifatida tanilgan vaqtga bog'liq insiblanish, odatda, kovalent obligatsiyalar orqali kombinatsiyaning murakkabligini va kovalent obligatsiyalari orasidagi kompleksning shakllanishini anglatadi. Inhibitorning inhibitarning inhibitarning inhibitarning inhibitarning inhibitorning yo'qolishi yo'qoladi, ammo vaqtinchalik vaqt - ga bog'liq xususiyatlar -

• Cyp450 Enozli metabolik fenotiplar

Hozirgi vaqtda CyP450: tanlangan inhibecial fenotipini aniqlashning uchta asosiy usullari mavjud: Tanlangan inhishing usulini, rekombinant Inson Insoniy Cyp450 izoenzim usuli va korrelyatsiya tahlili usuli. Tanlangan inhibitsion usulni kimyoviy inhisha usuli va antikor inhibegication usuliga bo'lish mumkin. Bu giyohvand moddalar mikrosomalarida syplismesning tinimsiz inhibozlik subtyozitsiyasini tanlab olish yoki antikorlarni tekshirish uchun inson jigarining mikrosomalarining metabolik faolligini o'lchash, nisbiy inhibitsiyani hisoblab chiqadi va Cyp450 ferment penotipi. Ular orasida kimyoviy inhibitiv usuli, uning oddiy ishlashi va past narxi tufayli keng qo'llanilgan.

• Xulosa

Giyohvand moddalar metabolizmining asosiy ferment tizimlari sifatida, masalan, giyohvand moddalar (glyustsiya, qisqartirish) va giyohvand moddalarni va shaxsiy iste'mol qilishga jiddiy ta'sir ko'rsatadi. Syp3a4 va CyP2d6 kabi subtypes, UGT1A1 va UGT2b7 kabi fermentlar murakkab metabolik tarmog'ini shakllantiradi. Ularning faoliyati farqlari (gen polimorfagi va turlari mosligi kabi) giyohvandliklarni rivojlantirish uchun asosiy ma'lumotlar keltirilgan asosiy gepatotsitlar va LC - MS / MS texnologiyasidan aniq tahlil qilinadi.

Ma'lumotnoma

Zhang, M., Rottschäst, V. & Cm de Lange, E. (2024). CyP va UGT preparatining mumkin bo'lgan ta'siri - miya maqsadli sayti giyohvand moddalarni iste'mol qilish fermentlari. Dori metabolizm sharhlari, 56(1), 1 - 30.

G'azna, A., Kishnani, N., Chowdhury, S. K., K. B. (2005). Cytochrome p450 (Cyp) va UDP - glyukuronozinrantastra (UGTUROLOLOLDESTFASEFASE (UGT) fermentlari: giyohvand moddalar metabolizmida va giyohvand moddalar metabolizmiga aloqadorligini aniqlash. Ichida Farmatsevtika va biomitik tahlil sohasidagi taraqqiyot (6-jild, pp. 295 - 336). Elsevier.