Ax vitro preparatini transporterning in vitro baholashida: ABC vesiks va SLC Transprterter hujayralari rolini o'rganish

Kalit so'zlar: BUCKING (ABC), ABC Transporter, SLC Transprorter, OATP1b1, Kaco, OATPRANY - KACO, QURILISH SUGRATION INSTITUTION, QURILISH SUGRABIENTI, QURILISH SUGRABRION, QURILISH SUGRAGRASIONA IDENSIYASI, QURILISH SUGRATION INSTITUTION, QURILISH SUGRATIONA IDENSIYASI, O'RNTRAYA - Giyohvand moddalar bilan o'zaro aloqalarni o'rganish bo'yicha HEK293 MOC, MOCK SLC Transprter.

Iphhaza mahsulotlari

Fon

Klinik dasturlarda bemorlar ko'pincha bir vaqtning o'zida bir qancha dori-darmonlardan foydalanadilar va bu dorilar (DDI) - bu jiddiy salbiy reaktsiyalarga olib kelishi yoki davolanish samaradorligini o'zgartirishi mumkin bo'lgan dori vositalarining (DDI). DDI baholash odatda potentsial DDI mexanizmlarini tushunish va keyingi o'qish uchun kinetik parametrlarni olish uchun fitro-sinovdan boshlanadi. Dori vositalarini metabolizatsiya qilish fermentlari uzoq vaqtdan beri DDI tadqiqotining markazidir. So'nggi yillarda molekulyar biologiya texnologiyasi rivojlanib borayotgani, in vitro-transport vositalarida sezilarli yutuqlarga erishildi va transpratterga asoslangan DDIlarning in vitro baholashining ahamiyati oshirildi.

Transportchilar va ularning rollari

Transprterter turli xil to'qimalarni biologik membranalar ichiga va tashqarisidagi endogen yoki ekzogen moddalardan chiqish va chiqishini meditatsiya qiluvchi turli xil to'qimalarning hujayralar membranasi bo'ylab ishlov beradi. Preparatni substratlar, to'qimalarning hujayralar yuzasida, asosan, ikki oilada mavjud bo'lgan oqsillarni oladigan umumiy oqsillar uchun umumiy oqim hisoblanadi. ATP - Bigetting Cassett (ABC)Giyohvand moddalarni tashish jarayonida qo'llaniladigan superfamili va eritmali tashuvchi (SNC transport).

ABC tashuvchilarATP - turli xil substratlar (masalan, ionlar, lipidlar va giyohvand moddalar) hujayra membranalarida faol ravishda harakatlanadigan transport vositalaridir. Ular giyohvandlikka chidamliligi, metabolizm va uyali detoksifikatsiyada asosiy rol o'ynaydi.Qalinlarasosan, glyukoza, aminokislotalar va neyrotransmitter kabi halollarning harakatini amalga oshiradigan ikkilamchi faol yoki yordam beradigan transport vositalaridir. ABC tashuvchilardan farqli o'laroq, ular to'g'ridan-to'g'ri ATP talab qilmaydi, ammo ion gradientlariga tayanadilar.

Preparatni giyohvand moddalar bilan ta'minlaydigan tashuvchilar, asosan, glycopotein (P - GP) yoki ko'pli oqsil, ko'krak bezi saratoniga chidamliligi 1 oqsil (BCRP). Ular ATP a'zolari, giyohvand moddalar va endogen moddalarni tashish uchun gidrogen moddalar energiyasidan foydalangan kasseta (ABC) transporter oilasidir. Giyohvand moddalar kirib kelishini kameraga kiritishni, asosan, organik alion transporti va toksinli ekzishi, organik kation va toksinni tashish oqsillari, organik kation transpruziyasi (eshiklar), organik kation transpruziyalari (eshiklar) va boshqalar.

Asosiy transport vositalari va ularning rollari:

• -Bsi(Safro tuzini eksport qilish nasosi):Jigarda safro kislotasi sekretsiyasi uchun tanqidiy, BSEP disfunktsiyasi xolestatik jigar kasalligi bilan bog'liq. Preparat - Insep inhibitsiyasi gepatotoksiklikga olib kelishi mumkin.
• -Bcrp(Ko'krak bezi saratoniga qarshilik protein):BCRP kimyoterapevtikalar va antivirallilarning biologikasi, hujayralarning substratlari va patentallar va qonga ta'sir qilishning biokalıkligiga ta'sir qiladi.
• -Mate1 / Mate2 - K(Ko'p qirrali va toksin ekstruziya oqsillari):Buyrak va jigar buyumlari, Mate1 va Mate2 - K katadiologik giyohvand moddalar, aktsiyani sekretsiyani vositachilik qilish uchun styikal giyohvand moddalarni chiqarib, sygteristik jihatdan ajratadi.
• -Sulp1b1(SLCCO1b1):Statinni rasmiylashtirish uchun jigar ko'taruvchi transporta. Etp1b1 bilirubin kislotasi, bilirubin, statinlar, antibiotiklar, antivironallar va antiviroz dori vositalari kabi keng qamrovli rol o'ynaydi.
• -Suli(SLC22A6):Mediates, nefrotoksiklik xavfiga ta'sir ko'rsatadigan anionlarni, shu jumladan antiviralllar va nasandlarni, shu jumladan antivirallar va NSAAIDlarni bildiradi.

Transprter Inhibitsiyasi va DDI

Tashporter inhibeNarkotiklarni rivojlantirishning muhim tomoni. Transprter Inhibitsiyasi preparatda hal qiluvchi rol o'ynaydi - Giyohvand moddalararo ta'siri (DDI) yutilish, tarqatish, metabolizmni buzish va respublika dorilarini chiqarishga ta'sir qilish orqali. MRRR1 (p - GP) kabi efflux transport vositalarini inhibe qilish, giyohvand moddalarni hujayralarni hujayralarini hujayralarini kamaytirishi mumkin, ular yuqori ichidagi va tizimli kontsentratsiyaga olib keladi. Xuddi shunday, OATP1b1 kabi giyohvand moddalarni tozalashda giyohvand moddalarni tozalash inoboni, BSEP inhibitsiyasi safro kislotasi transportiga xalaqit berishi mumkin, xoletsasis xavfini oshirishi mumkin. Bundan tashqari, nishonlanadigan Mate1, Mate2 - k va jo'xori kabi transport vositalari, buyrak chiqarilishini o'zgartirish va giyohvand moddalarni to'plashga hissa qo'shishi mumkin. In vitro modellarida, shu jumladanMDCK IIvaCACO - 2Narkotiklar rivojlanishida Ddi-ning DDI potentsialida muhim o'zaro ta'sirlarni baholash uchun keng qo'llaniladi.

Transprorter tadqiqotlar uchun in vitro modellarida

Transpterter funktsiyasini tushunish va transportajni bashorat qilish - Moslashuv ddiis ixtisoslashgan uyali modellarga suyanadi. Tadqiqotchilar foydalanishHEK293 MOCKKalellar salbiy nazorat sifatida, har qanday kuzatilgan transport o'ziga xos transponterga bog'liqligini ta'minlash. HEK293 yock izchil kelib chiqishi, HEK293 SO'ZIDAN EM tajribali xususiyatlarini tekshirish markazida saqlanib qoladi. Bitta usul ish bilan ishlaydiMembran vesikulalariKo'pincha HEK293 kaburalaridan haddan tashqari ajratilgan hujayralardan ajratilgan. Xuddi shunday,Motch slc transprtersterModellar notanish faoliyatini noqonuniy chiqishdan mahrum qilish uchun juda muhimdir. Mock Slec TransPrulatter, kuzatuv qilingan substrat harakati transpratter - Tegnol va MOCT SLC Transprerter tajribasi modelning ishonchliligini kuchaytiradi. Hek293 mock va MOCK Transprter yordamida ushbu ikki tomonlama yondoshuv ATP-ni o'qish qobiliyatimizni oshiradi.

CACO - INSON CHINCOINOMA dan olingan 2 hujayra liniyasi ichakni singdirish uchun ishlatiladigan yana bir standart modeldir. Uning enteroksitik qismini farqlash qobiliyati - masalan, P - GP va BCRP kabi turli xil transport vositalarini ifoda etadigan hujayralar singari, giyohvand moddalarning o'tkazuvchanligini va potentsial ta'sirini baholaydi.

Bundan tashqari, transpratter - Inson bcr spektakli hujayralar kabi o'ziga xos modellar substrat mosligini, giyohvand moddalar tashishning kinetura xususiyatlarini tekshirishga imkon beradi va inhibitorlar transponter faolligini o'zgartirish imkoniyatini beradi. Vesulyar avariyalardagi ma'lumotlar bilan birlashtirilganda, bu uyali tizimlar transporti dinamikasiga keng qamrovli ma'lumotlarni taqdim etadilar - Transport vositasi vositachiligi dori vositasi.

Xulosa

Xulosa qilib aytganda, transport vositalarining o'zaro ta'sirini tushunish giyohvand moddalar xavfsizligini va samaradorlikni optimallashtirish juda muhimdir. MRRR1 (P - GP), BCRP, BCRP va BCPEP kabi transport vositalarida dori farmakotokinetikasi bo'yicha OATP 1b1 va jo'xori transport yonida. MDCK II, Caco -, Inson bcr1 flokzli MDM C hujayralari giyohvand moddalar bilan aloqalar va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tushunish uchun ishonchli asoslarni taqdim etadi. Ushbu tushunchalar klinik paramoyillarda giyohvand moddalarning samaradorligi va xavfsizligini optimallashtirish uchun bebahodir.