Kháng thể - Thuốc liên hợp các khái niệm và cơ chế

Giới thiệu về thuốc ADC

Kháng thể - Liên hợp thuốc (ADC) đại diện cho một nhóm các liệu pháp điều trị ung thư mục tiêu được thiết kế để tăng cường tính đặc hiệu và hiệu quả của hóa trị. Bằng cách kết hợp các kháng thể đơn dòng với các tác nhân gây độc tế bào mạnh, ADC cung cấp thuốc trực tiếp đến các tế bào ung thư, giảm thiểu thiệt hại cho các mô khỏe mạnh. Đầu tiên được khái niệm hóa vào những năm 1980, các ADC đã phát triển thành các phương pháp điều trị được xác nhận lâm sàng, với hơn một tá các tác nhân được phê duyệt, bao gồm adcetris® (brentuximab vedotin) và kadcyla® (trastuzumab emtansine).

Các thành phần cốt lõi của ADCS

ADC bao gồm ba yếu tố quan trọng:

• - Kháng thể:Một kháng thể đơn dòng (MAb) liên kết với khối u - kháng nguyên cụ thể (ví dụ, HER2 trong ung thư vú hoặc CD30 trong ung thư hạch). Kháng thể đảm bảo nhắm mục tiêu chính xác của các tế bào ung thư.
• - Linker:Một cây cầu hóa học kết nối kháng thể với tải trọng. Tính ổn định của nó xác định liệu thuốc được giải phóng trong máu hay bên trong các tế bào ung thư.
• - Tải trọng:Một loại thuốc gây độc tế bào (ví dụ, auristatin, maytansinoids) chịu trách nhiệm tiêu diệt tế bào ung thư.

- Hóa học liên kết ADC

Các liên kết là then chốt trong việc cân bằng tính ổn định và hiệu quả của ADC. Họ rơi vào hai loại:

1. Liên kết có thể phân tách

Chúng giải phóng tải trọng trong các điều kiện nội bào cụ thể:

• - PH - Các liên kết nhạy cảm:Suy giảm trong môi trường axit (ví dụ: endosome/lysosome). Ví dụ: Các liên kết hydrazone được sử dụng trong Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin).
• - Enzyme - Trình liên kết nhạy cảm:Được phân tách bởi các protease (ví dụ: cathepsin B) hoặc phosphatase. Ví dụ: Valine - Citrulline Linkers trong Adcetris®.
• - Glutathione - Trình liên kết nhạy cảm:Dựa vào mức độ glutathione nội bào cao để phá vỡ liên kết disulfide.

2. - Không - liên kết có thể phân tách

Những điều này đòi hỏi sự suy giảm hoàn toàn kháng thể trong lysosome để giải phóng tải trọng (ví dụ: các liên kết thioether trong Kadcyla®). Các liên kết không thể phân tách cung cấp độ ổn định plasma lớn hơn nhưng giới hạn hiệu ứng người ngoài cuộc.

Tải trọng phát hành cơ chế

Cơ chế giải phóng thuốc phụ thuộc vào loại liên kết:

1. Liên kết có thể phân tách:

• - Môi trường axit:pH - liên kết nhạy cảm thủy phân trong endosome (pH ~ 5 trận6).
• - Phân cắt enzyme:Protease trong lysosome phá vỡ peptide - các liên kết dựa trên.
• - Giảm:Nồng độ glutathione cao trong các tế bào ung thư làm giảm liên kết disulfide.
• - Hiệu ứng Bystander:Tải trọng được phát hành có thể khuếch tán vào các tế bào lân cận, có lợi cho các khối u không đồng nhất nhưng rủi ro cho các tế bào khỏe mạnh gần đó.

2. Trình liên kết không thể phân tách:

• Kháng thể được dị hóa trong lysosome, giải phóng tải trọng (ví dụ: Lysine - MCC - DM1 trong Kadcyla®).Không có hiệu ứng người ngoài cuộc, có khả năng giảm - độc tính mục tiêu.

Những thách thức và hướng đi trong tương lai

• - Lựa chọn mục tiêu:Các kháng nguyên phải được biểu hiện cao trên các khối u để tránh - mục tiêu/tắt - độc tính khối u.
• - Tối ưu hóa liên kết:Cân bằng sự ổn định và giải phóng thuốc hiệu quả vẫn còn quan trọng.
• - Chỉ số trị liệu:Cải thiện tỷ lệ thuốc - Tỷ lệ kháng thể (DAR) và kỹ thuật liên hợp (ví dụ: trang web - Liên hợp cụ thể) để tăng cường hiệu quả.
• - Đổi mới:Kháng thể bispecific, prodrug - Các liên kết dựa trên và các liệu pháp kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm tra đang được thăm dò.

Phần kết luận

Các ADC minh họa cho sự hội tụ của y học chính xác và ung thư, cung cấp các giải pháp phù hợp để chống ung thư. Khi các công nghệ liên kết và đa dạng hóa tải trọng tiến bộ, tiếp theo - Các ADC thế hệ hứa hẹn hiệu quả cao hơn với các tác dụng phụ giảm, củng cố vai trò của chúng như là trụ cột của liệu pháp ung thư hiện đại.

Từ khóa: Trình liên kết ADC, Phát hành tải trọng, Lysosome gan, ổn định lysosomal, dị hóa lysosome, cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD