Người vận chuyển và vai trò của họ trong dược lý học

Người vận chuyển và vai trò của họ

Các chất vận chuyển là một nhóm các protein xuyên màng rộng trải rộng màng tế bào của nhiều mô và đóng một vai trò thiết yếu trong việc kiểm soát sự đi qua của nội sinh (xuất hiện tự nhiên trong sinh vật) và các chất ngoại sinh (nước ngoài). Các protein màng tích hợp này hoạt động như những người gác cổng phân tử để điều chỉnh môi trường tế bào bên trong bằng cách đảm bảo rằng các chất dinh dưỡng, chất chuyển hóa và hormone thiết yếu vào tế bào, trong khi các hợp chất và thuốc độc hại được tiết ra, thường chống lại độ dốc nồng độ của chúng. Trong bối cảnh dược lý, các chất vận chuyển thuốc của Hồi giáo thường đề cập đến những protein sử dụng các cơ chế cụ thể để di chuyển các tác nhân điều trị qua các rào cản sinh học. Hai gia đình chính thống trị quá trình này: Superf Family Cassette (ABC) ATP - Superf Family và Superf họ.

ABC Transporters: ATP - Người gác cổng điều khiển

Các chất vận chuyển ABC là các chất vận chuyển hoạt động chính khai thác năng lượng từ quá trình thủy phân ATP để di chuyển nhiều loại chất nền như các ion, lipid, peptide và thuốc có màng tế bào ACROSS, thậm chí chống lại độ dốc nồng độ cao. Đặc trưng của các chất vận chuyển này là nucleotide được bảo tồn cao của chúng - Các miền liên kết (NBD) liên kết và thủy phân ATP, và nhiều miền xuyên màng (TMD) của chúng cung cấp một lối đi cụ thể. Năng lượng của họ - Chức năng phụ thuộc là rất quan trọng không chỉ để duy trì cân bằng nội môi tế bào và tham gia giải độc trao đổi chất mà còn đóng góp vào kháng thuốc. Ví dụ, bằng cách tích cực làm tiết ra các tác nhân hóa trị liệu ra khỏi các tế bào ung thư, chúng làm giảm nồng độ thuốc nội bào, do đó làm giảm hiệu quả điều trị và dẫn đến kháng đa kháng thuốc (MDR).

Trình vận chuyển SLC: Hệ thống hoạt động được tạo điều kiện và thứ cấp

Trái ngược với các chất vận chuyển ABC, các thành viên của siêu họ chất mang chất hòa tan (SLC) thường không yêu cầu thủy phân ATP trực tiếp. Thay vào đó, các trình vận chuyển SLC hoạt động chủ yếu là các chất vận chuyển hoạt động hoặc tạo điều kiện thứ cấp. Họ khai thác độ dốc điện hóa có từ trước, thường được tạo ra bởi các máy bơm ion để điều khiển sự hấp thu hoặc giải phóng các chất nền như glucose, axit amin, dẫn truyền thần kinh và các ion hữu cơ khác nhau. Nhiều loại thuốc có ưa nước hoặc biểu hiện tính thấm của màng thụ động thấp phụ thuộc vào các chất vận chuyển này cho sự xâm nhập của tế bào và hoạt động tiếp theo. Bởi vì chúng được điều khiển bởi độ dốc ion chứ không phải ATP, các chất vận chuyển SLC thường cung cấp một phương tiện được quy định cao để đạt được tính đặc hiệu cơ chất và vận chuyển định hướng rất quan trọng cho các quá trình sinh lý và dược lý.

Efflux thuốc so với sự hấp thu: Chuyên môn hóa chức năng

Trong sơ đồ tổng thể của vận chuyển thuốc, một số chất vận chuyển được chuyên về dòng chảy của thuốc, trong khi những người khác tạo điều kiện cho việc hấp thụ thuốc. Các chất vận chuyển efflux, chủ yếu từ họ ABC, sử dụng quá trình thủy phân ATP để tích cực loại bỏ các hợp chất khỏi các tế bào. Chức năng này là rất quan trọng để hạn chế sự hấp thụ ở các mô rào cản và để bảo vệ các cơ quan nhạy cảm. Các chất vận chuyển hấp thu, chủ yếu trong gia đình SLC, đưa thuốc và phân tử nội sinh vào các tế bào, đảm bảo khả dụng sinh học của chúng và cho phép các hành động dược lý dự định của họ tại các vị trí mục tiêu. Cùng với nhau, hành động phối hợp của các chất vận chuyển dòng chảy và hấp thu xác định nồng độ, phân phối và loại bỏ trong huyết tương của nhiều hợp chất trị liệu, do đó ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính.

Những người vận chuyển chính và vai trò của họ

MDR1 (P - glycoprotein, ABCB1)

Là một trong những chất vận chuyển ABC được nghiên cứu rộng rãi nhất, MDR1 (thường được gọi là P - GP) chủ yếu được thể hiện trong các mô rào cản như ruột, gan và máu não máu (BBB). Bằng cách chủ động bơm thuốc và xenobamel ra khỏi các tế bào, P - GP giới hạn hấp thụ thuốc uống và đảm bảo loại bỏ nhanh chóng khỏi hệ thần kinh trung ương. Trên lâm sàng, sự biểu hiện quá mức của p - gp trong khối u là một đóng góp đáng kể cho kháng đa kháng thuốc, một thách thức đòi hỏi phải sử dụng các chiến lược điều trị thay thế hoặc đồng thời các chất hóa học ức chế chức năng của nó. P - GP Khả năng vận chuyển một loạt các hợp chất không liên quan đến cấu trúc, từ các chất chống ung thư đến kháng sinh, minh họa cho vai trò chính của nó trong cả sinh lý bảo vệ và dược lý.

BSEP (Bơm xuất khẩu muối mật, ABCB11)

BSEP là một chất vận chuyển ABC cụ thể của gan, rất quan trọng đối với sự tiết ra axit mật thích hợp từ tế bào gan vào ống mật. Quá trình này là điều cần thiết cho quá trình tiêu hóa và hấp thụ chất béo trong chế độ ăn uống và để duy trì cân bằng nội môi axit mật. Sự gián đoạn của chức năng BSEP cho dù thông qua các đột biến gen hay thuốc - Sự ức chế gây ra có thể dẫn đến ứ mật, một tình trạng đặc trưng bởi dòng mật bị suy yếu. Các bệnh về gan ứ mật có thể tiến triển đến nhiễm độc gan nghiêm trọng, khiến BSEP trở thành mục tiêu quan trọng để sàng lọc các loại thuốc gây độc gan tiềm năng và để phát triển điều trị để điều trị các tình trạng ứ mật.

BCRP (Protein kháng ung thư vú, ABCG2)

BCRP là một chất vận chuyển efflux phụ thuộc khác được biểu hiện rộng rãi trong các mô như nhau thai, gan, ruột và hàng rào máu não. Trong bối cảnh xử lý thuốc, BCRP hạn chế sự tiếp xúc với hệ thống của các tác nhân điều trị, bao gồm cả hóa trị liệu và chống vi -rút, bằng cách bơm chúng ra khỏi tế bào. Nội địa hóa chiến lược của nó trong các mô rào cản giúp bảo vệ thai nhi và não khỏi xenobamel. Biến thể di truyền hoặc biểu hiện rối loạn của BCRP có thể thay đổi khả dụng sinh học của thuốc và có liên quan đến khả năng kháng hóa trị, làm cho nó trở thành một yếu tố quan trọng trong y học cá nhân và hồ sơ dược động học.

Mate1/mate2 - K (protein đùn đa độc tố và độc tố)

Những người vận chuyển này là một phần của siêu họ SLC và chủ yếu được biểu hiện trong các mô thận và gan. MATE1 và MATE2 - K hoạt động cùng với các chất vận chuyển cation hữu cơ nằm ở vị trí cơ bản (như OCT2 trong thận) để làm trung gian bài tiết các loại thuốc và độc tố tích điện dương. Bằng cách đùn chất nền cation vào nước tiểu hoặc mật, các protein này giúp duy trì độ thanh thải của thuốc và giảm thiểu độc tính hệ thống. Tính toàn vẹn chức năng của chúng là rất cần thiết để ngăn ngừa tích lũy thuốc, có thể dẫn đến các tác dụng phụ bao gồm độc tính thận.

OATP1B1 (polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1, SLCO1B1)

Chủ yếu được biểu hiện trên màng hình sin của tế bào gan, OATP1B1 là một chất vận chuyển hấp thu quan trọng chịu trách nhiệm cho việc thanh thải gan của nhiều loại thuốc, bao gồm statin, kháng sinh và thuốc chống ung thư. Vận chuyển này cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc hấp thu các hợp chất nội sinh như bilirubin, liên hợp steroid và hormone tuyến giáp. Các biến thể trong gen SLCO1B1 có thể ảnh hưởng đáng kể đến dược động học thuốc, ví dụ, bằng cách thay đổi tỷ lệ thanh thải của statin và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ. Do đó, OATP1B1 là một trọng tâm trong dược động học và y học cá nhân.

OAT1 (chất vận chuyển anion hữu cơ 1, SLC22A6)

OAT1 chủ yếu được thể hiện trên màng đáy của các tế bào ống gần thận và chịu trách nhiệm cho việc hấp thu một loạt các anion hữu cơ từ máu. Các chất nền này không chỉ bao gồm các chất chuyển hóa nội sinh, chẳng hạn như urate và nucleotide tuần hoàn mà còn các hợp chất ngoại sinh như thuốc chống vi -rút, thuốc chống viêm không - steroid (NSAID) và độc tố môi trường. Các biến thể trong chức năng hoặc biểu hiện OAT1 có thể ảnh hưởng đến dược động học thuốc và góp phần gây độc thận do thuốc. Vai trò trung tâm của người vận chuyển trong việc thanh thải thận làm cho nó trở thành một điểm đánh dấu quan trọng để dự đoán và quản lý các phản ứng thuốc bất lợi ở thận.

Tóm tắt và ý nghĩa lâm sàng

Cùng với nhau, các nhà vận chuyển này phối hợp một mạng lưới hấp thụ, phân phối, trao đổi chất và bài tiết (ADME) phức tạp là cơ bản cho dược lý. Hành động kết hợp của họ không chỉ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độc tính của thuốc mà còn củng cố các quá trình sinh lý quan trọng từ sự hình thành mật và hấp thu chất dinh dưỡng để giải độc và giao tiếp giữa các cơ quan. Trong phát triển thuốc, hiểu được các đặc điểm chức năng và sự biến đổi di truyền của các chất vận chuyển này là rất cần thiết. Nó giúp dự đoán các loại thuốc - Tương tác thuốc, cá nhân hóa chế độ điều trị và giảm thiểu các tác dụng phụ. Các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng liên tục làm việc để làm sáng tỏ các cơ chế chi tiết của hành động vận chuyển, nhằm mục đích vượt qua các thách thức như kháng đa kháng thuốc và thuốc gây ra tổn thương gan hoặc thận.

Từ khóa: ATP - Cassette liên kết (ABC), chất vận chuyển ABC, chất vận chuyển SLC, túi màng Các nghiên cứu ， hek293 mock, người vận chuyển SLC giả