مقدمة لمخدرات ADC
تمثل الأجسام المضادة - اتحادات المخدرات (ADCs) فئة رائدة من علاجات السرطان المستهدفة المصممة لتعزيز خصوصية وفعالية العلاج الكيميائي. من خلال الجمع بين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والعوامل القوية السامة للخلايا ، تقدم ADCs الأدوية مباشرة إلى الخلايا السرطانية ، مما يقلل من الأضرار التي لحقت الأنسجة الصحية. تم تصويرها لأول مرة في الثمانينيات ، وقد تطورت ADCs إلى علاجات تم التحقق من صحتها سريريًا ، مع أكثر من عشرة من العوامل المعتمدة ، بما في ذلك ADCetris® (Brentuximab Vedotin) و Kadcyla® (Trastuzumab emtansine).
المكونات الأساسية لـ ADCs
تضم ADCs ثلاثة عناصر مهمة:
- - الجسم المضاد:جسم مضاد أحادي النسيلة (MAB) يرتبط بالورم - مستضد معين (على سبيل المثال ، HER2 في سرطان الثدي أو CD30 في سرطان الغدد الليمفاوية). يضمن الجسم المضاد استهدافًا دقيقًا للخلايا السرطانية.
- - رابط:جسر كيميائي يربط الجسم المضاد بالحمولة. يحدد استقراره ما إذا كان قد تم إطلاق الدواء في مجرى الدم أو الخلايا السرطانية الداخلية.
- - الحمولة:دواء سام للخلايا (على سبيل المثال ، auristatins ، maytansinoids) المسؤول عن قتل الخلايا السرطانية.
- ADC Linker Chemistry
الروابط محورية في موازنة الاستقرار والفعالية ADC. يندرجون في فئتين:
- روابط قابلة للانقسام
هذه تحرر الحمولة الحمولة في ظل ظروف محددة داخل الخلايا:
- - ph - روابط حساسة:تتحلل في البيئات الحمضية (على سبيل المثال ، الإندوسومات/الليزوزومات). مثال: روابط Hydrazone المستخدمة في MyLotarg® (Gemtuzumab Ozogamicin).
- - إنزيم - الروابط الحساسة:مشقوق بواسطة البروتياز (على سبيل المثال ، Cathepsin B) أو الفوسفاتز. مثال: Valine - Citrulline Linkers في Adcetris®.
- - الجلوتاثيون - الروابط الحساسة:الاعتماد على مستويات الجلوتاثيون العالية داخل الخلايا لكسر روابط ثاني كبريتيد.
- - غير - روابط قابلة للانقسام
هذه تتطلب تدهور الأجسام المضادة الكاملة في الليزوزومات لإطلاق الحمولة النافعة (على سبيل المثال ، Thioether Linkers في Kadcyla®). توفر الروابط غير القابلة للانقسام ثباتًا أكبر في البلازما ولكنها تحد من تأثير المارة.
آليات إطلاق الحمولة النافعة
تعتمد آلية إطلاق المخدرات على نوع الرابط:
- روابط قابلة للانقسام:
- - البيئة الحمضية:ph - روابط حساسة هيدروليز في الإندوسومات (درجة الحموضة ~ 5-6).
- - الانقسام الأنزيمي:البروتياز في الليزوزومات كسر الببتيد - الروابط المستندة إلى.
- - التخفيض:مستويات عالية من الجلوتاثيون في الخلايا السرطانية تقلل من روابط ثاني كبريتيد.
- - تأثير المارة:يمكن أن تنتشر الحمولة التي تم إطلاقها في الخلايا المجاورة ، وهي مفيدة للأورام غير المتجانسة ولكنها محفوفة بالمخاطر للخلايا الصحية القريبة.
- غير قابلة للانقسام:
- يتم تصنيع الجسم المضاد في الليزوزومات ، وإطلاق الحمولة الحمولة (على سبيل المثال ، Lysine - MCC - DM1 في Kadcyla®).لا تأثير المفرد ، يحتمل أن يقلل من السمية الهدف.
التحديات والاتجاهات المستقبلية
- - اختيار الهدف:يجب التعبير عن المستضدات بشكل كبير على الأورام لتجنبها - الهدف/إيقاف - سمية الورم.
- - تحسين الرابط:لا يزال موازنة الاستقرار وإطلاق المخدرات الفعال حاسمة.
- - الفهرس العلاجي:تحسين نسبة الأجسام المضادة (DAR) وتقنيات الاقتران (على سبيل المثال ، الموقع - الاقتران المحدد) لتعزيز الفعالية.
- - الابتكارات:الأجسام المضادة ثنائية خاصة ، وروابط قائمة على الأشرطة - العلاجات المركب مع مثبطات نقطة التفتيش قيد الاستكشاف.
خاتمة
تجسد ADCs تقارب الطب الدقيق وعلم الأورام ، مما يوفر حلولًا مصممة لمكافحة السرطان. مع تقدم Technologies Linker وتنويع الحمولة الصافية ، تعد ADCs التالية بفعالية أكبر مع انخفاض الآثار الجانبية ، مما يعزز دورها كركائز للعلاج بالسرطان الحديث.
الكلمات المفتاحية: رابط ADC ، إصدار الحمولة النافعة ، ليزوزوم الكبد ، استقرار الليزوزوم ، هدم الليزوزوم ، Cathepsin B ، DS8201A ، GGFG - DXD
وقت النشر: 2025 - 03 - 27 09:18:38