الناقلات وأدوارهم في علم الصيدلة

الناقلات وأدوارهم

الناقلات هي فئة واسعة من البروتينات عبر الغشاء التي تمتد إلى غشاء الخلية للعديد من الأنسجة وتلعب دورًا أساسيًا في التحكم في مرور المواد الداخلية (التي تحدث بشكل طبيعي داخل الكائن الحي) والمواد الخارجية (الخارجية). تعمل بروتينات الغشاء المتكاملة هذه بمثابة حراس البوابة الجزيئية لتنظيم البيئة الخلوية الداخلية من خلال ضمان أن العناصر الغذائية الأساسية ، والأيضات ، والهرمونات تدخل الخلية ، في حين أن المركبات السامة والعقاقير تتدفق ، وغالبًا ما تكون ضد تدرج تركيزها. في سياق علم الصيدلة ، تشير "ناقلات المخدرات" عمومًا إلى تلك البروتينات التي تستخدم آليات محددة لنقل العوامل العلاجية عبر الحواجز البيولوجية. تهيمن اثنان من العائلات الرئيسية على هذه العملية: كاسيت ATP - Binding (ABC) عائلة فائقة ومكافحة الناقل المذاب (SLC).

Transporters ABC: ATP - حراس البوابة المدفوعة

إن ناقلات ABC هي ناقلات نشطة أولية تسخر الطاقة من التحلل المائي ATP لتحريك مجموعة واسعة من الركائز - مثل أيونات ، والدهون ، والببتيدات ، والأدوية - الأغشية الخلوية ، حتى مع تدرجات التركيز العالية. السمة المميزة لهذه الناقلات هي مجالات الربط التي يتم الحفاظ عليها للغاية (NBDs) التي تربط و ATP المائي ، ومجالات الغشاء المتعدد (TMDs) التي توفر ممرًا محددًا للركيزة - إن طاقتهم - تعتمد الوظيفة المعتمدة على ذلك ليس فقط للحفاظ على التوازن الخلوي والمشاركة في إزالة السموم الأيضية ولكن أيضًا للمساهمة في مقاومة الأدوية. على سبيل المثال ، عن طريق التدفق النشط للعلاج الكيميائي من الخلايا السرطانية ، فإنها تقلل من تركيز المخدرات داخل الخلايا ، وبالتالي تقلص الفعالية العلاجية وتؤدي إلى مقاومة متعددة الأدوية (MDR).

ناقلات SLC: أنظمة نشطة مُيسر والثانوية

على النقيض من ناقلات ABC ، ​​عادة ما لا يحتاج أعضاء العائلة الفائقة الناقل المذاب (SLC) إلى التحلل المائي المباشر ATP. بدلاً من ذلك ، تعمل ناقلات SLC في الغالب كناقلات نشطة ثانوية أو مُيضرة. يستغلون التدرجات الكهروكيميائية الموجودة مسبقًا - التي تم إنشاؤها بواسطة مضخات أيون - لدفع امتصاص أو إطلاق ركائز مثل الجلوكوز والأحماض الأمينية والناقلات العصبية والأيونات العضوية المختلفة. تعتمد العديد من الأدوية التي هي محبة للماء أو تظهر نفاذية الغشاء السلبي المنخفض على هذه الناقلات للدخول الخلوي والنشاط اللاحق. نظرًا لأنها مدفوعة بتدرجات أيون بدلاً من ATP ، فإن ناقلات SLC عادة ما تقدم وسيلة منظمة للغاية لتحقيق خصوصية الركيزة ونقل الاتجاه والتي تعتبر حاسمة للعمليات الفسيولوجية والدوائية.

تدفق المخدرات مقابل امتصاص: التخصص الوظيفي

في المخطط العام لنقل المخدرات ، يتم تخصيص بعض الناقلات عن تدفق المخدرات ، بينما يسهل البعض الآخر امتصاص المخدرات. تستخدم ناقلات التدفق ، وخاصة من عائلة ABC ، ​​التحلل المائي ATP لإزالة المركبات بنشاط من الخلايا. هذه الوظيفة أمر حيوي للحد من الامتصاص في الأنسجة الحاجز ولحماية الأعضاء الحساسة. تُعد الناقلين في امتصاص ، في الغالب داخل عائلة SLC ، الأدوية والجزيئات الداخلية في الخلايا ، مما يضمن توافرها الحيوي وتمكين أفعالها الدوائية المقصودة في المواقع المستهدفة. معا ، يحدد الإجراء المنسق لناقلات التدفق والامتصاص تركيز البلازما ، وتوزيعها ، وملامح القضاء على العديد من المركبات العلاجية ، وبالتالي التأثير على الفعالية والسمية.

الناقلات الرئيسية وأدوارهم

MDR1 (P - البروتين السكري ، ABCB1)

باعتبارها واحدة من أكثر ناقلات ABC التي تمت دراستها على نطاق واسع ، يتم التعبير عن MDR1 (المعروف باسم P - GP) في الغالب في الأنسجة الحاجز مثل الأمعاء والكبد وحاجز الدم والدم (BBB). عن طريق ضخ الأدوية وعلم الأجانب النشطة من الخلايا ، يحد P - GP من امتصاص المخدرات عن طريق الفم ويضمن القضاء السريع من الجهاز العصبي المركزي. سريريًا ، يعد الإفراط في التعبير عن p - gp في الأورام مساهماً مهمًا في مقاومة الأدوية المتعددة ، وهو تحد يتطلب إما استخدام استراتيجيات علاجية بديلة أو توصيل cychensitizers التي تمنع وظيفتها. إن قدرة P - GP على نقل مجموعة واسعة من المركبات غير ذات الصلة هيكليًا - من العوامل المضادة للسرطان إلى المضادات الحيوية - تُعد دورها الرئيسي في كل من فسيولوجيا الوقاية والعلاج الدوائي.

BSEP (مضخة تصدير الملح الصفراء ، ABCB11)

BSEP هو كبد - ناقل ABC محدد والذي يعد حيوية للإفراز الصحيح للأحماض الصفراوية من خلايا الكبد إلى قناة صفراء. هذه العملية ضرورية للهضم وامتصاص الدهون الغذائية والحفاظ على توازن حمض الصفراء. يمكن أن يؤدي تعطيل وظيفة BSEP - سواء من خلال الطفرات الوراثية أو التثبيط الناجم عن الدواء - إلى ركود الصفراوية ، وهي حالة تتميز بتدفق الصفراء. يمكن أن تتقدم أمراض الكبد الصفراوية إلى السمية الكبدية الشديدة ، مما يجعل BSEP هدفًا حاسمًا لفحص الأدوية السامة للكبد المحتملة ولتطور العلاجات لعلاج الظروف الصينية.

BCRP (بروتين مقاومة سرطان الثدي ، ABCG2)

BCRP هو ناقل آخر ATP - تعتمد على التدفق الذي يتم التعبير عنه على نطاق واسع في الأنسجة مثل المشيمة والكبد والأمعاء وحاجز الدم والدم. في سياق التخلص من الدواء ، يحد BCRP من التعرض النظامي للعوامل العلاجية ، بما في ذلك العلاج الكيميائي ومضادات الفيروسات ، عن طريق ضخها خارج الخلايا. يساعد توطينها الاستراتيجي في الأنسجة الحاجز على حماية الجنين والدماغ من الأجانب. يمكن أن تغير الاختلافات الجينية أو التعبير غير المنتظم من BCRP التوافر البيولوجي للمخدرات وقد تورطت في مقاومة العلاج الكيميائي ، مما يجعله عاملاً حاسماً في الطب الشخصي والتوصيف الدوائي.

Mate1/Mate2 - k (بروتينات بثق الأدوية المتعددة والسموم)

هذه الناقلات هي جزء من عائلة SLC الفائقة ويتم التعبير عنها بشكل أساسي في الأنسجة الكلوية والكبدية. يعمل Mate1 و Mate2 - k بالتزامن مع ناقلات الكاتيون العضوية الموجودة على أساسًا (مثل Oct2 في الكلى) للتوسط في إفراز الأدوية والسموم المشحونة بشكل إيجابي. من خلال بثق الركائز الكاتيونية في البول أو الصفراء ، تساعد هذه البروتينات في الحفاظ على خلوص المخدرات وتقليل السمية الجهازية. تعتبر سلامتها الوظيفية ضرورية لمنع تراكم المخدرات ، والتي يمكن أن تؤدي إلى أحداث سلبية بما في ذلك السمية الكلوية.

OATP1B1 (الأنيون العضوي ينقل polypeptide 1B1 ، SLCO1B1)

تعبر في الغالب على الغشاء الجيبي لخلايا الكبد ، OATP1B1 هو ناقل امتصاص رئيسي مسؤول عن التصريح الكبدي لمجموعة متنوعة من الأدوية ، بما في ذلك الستاتين ، والمضادات الحيوية ، وعوامل مضادة للسرطان. يلعب هذا الناقل أيضًا دورًا محوريًا في امتصاص المركبات الداخلية مثل البيليروبين ، وترافق الستيرويد ، وهرمونات الغدة الدرقية. يمكن أن تؤثر المتغيرات في جين SLCO1B1 بشكل كبير على علم الدواء الدوائي ، على سبيل المثال ، عن طريق تغيير معدلات إزالة الستاتين وزيادة خطر الاعتلال العضلي. وبالتالي ، فإن OATP1B1 هو التركيز الرئيسي في علم الأدوية والطب الشخصي.

OAT1 (ناقل الأنيون العضوي 1 ، SLC22A6)

يتم التعبير عن OAT1 بشكل رئيسي على الغشاء القاعدي لخلايا الأنبوب القريبة الكلوية وهو مسؤول عن امتصاص مجموعة واسعة من الأنيونات العضوية من مجرى الدم. لا تشمل هذه الركائز المستقلبات الداخلية فقط - مثل النيوكليوتيدات الدورية والدورية - ولكن أيضًا مركبات خارجية مثل المضادات الفيروسات ، والعقاقير المضادة للستيرويد - يمكن أن تؤثر الاختلافات في وظيفة OAT1 أو التعبير على الدواء الدوائي والمساهمة في الدواء - السمية الكلوية المستحثة. إن الدور المركزي للناقل في خلوص الكلى يجعله علامة مهمة للتنبؤ وإدارة التفاعلات الدوائية الضارة في الكلى.

ملخص وآثار سريرية

معا ، تنظم هذه الناقلات شبكة معقدة من عمليات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز (ADME) الأساسي للعلاج الدوائي. لا يؤثر عملهم المشترك على الفعالية العلاجية وسمية الأدوية فحسب ، بل تؤثر أيضًا على العمليات الفسيولوجية الحيوية - من تكوين الصفراء واستيعاب المغذيات إلى إزالة السموم والتواصل بين العصر. في تطوير الدواء ، يعد فهم الخصائص الوظيفية والتباين الوراثي لهذه الناقلات أمرًا ضروريًا. يساعد في التنبؤ بالمخدرات - تفاعلات المخدرات ، وتخصيص نظم العلاج ، وتخفيف الآثار الضارة. يعمل الباحثون والأطباء باستمرار على كشف الآليات التفصيلية لعمل الناقل ، بهدف التغلب على التحديات مثل مقاومة الأدوية المتعددة والدواء - الكبد أو الكبد الناجم عن الكبد.

الكلمات المفتاحية: ATP - كاسيت ربط (ABC) ، نقل ABC ، ​​ناقل SLC ، حويصلات الغشاء ، MDR1 (P - GP) ، BSEP ، BCRP ، MATE1 ، MATE2 - K ، OATP1B1 ، MDCK II ، CACO - 2 ، انتقال النقل ، انتقال التهدئة ، دراسات ， HEK293 Mock ، Mock SLC Transporter