Карбоксилестерази (CE) в метаболизма на лекарството: реакционно фенотипиране и DDI

Ключови думи: лекарство - Взаимодействие между лекарството (DDI), карбоксилестераза 1, карбоксилестераза 2, CES1, CES2, чернодробна карбоксилестераза, чревна карбоксилестераза, инхибиране на ензима на CES, метаболитна стабилност на лекарството, фенотипиране на реакцията.

Афизен продукт

Въведение

Карбоксилестеразите (CE) са ключови хидролитични ензими, участващи в метаболизма на широк спектър от естер - и амид - съдържащи наркотици. Сред тях,Карбоксилестераза 1 (CES1)иКарбоксилестераза 2 (CES2)са най -известните при хората. Тяхното различно разпределение на тъканите и специфичност на субстрата правят CES1 и CES2 централни за разбирането на метаболизма на лекарството,Метаболитна стабилност на лекарствотоиЛекарство - Взаимодействия с лекарствавъв фармацевтичните науки.

CES1 и CES2: Структурни и функционални разграничения

Карбоксилестераза 1 (CES1) е силно експресирана в черния дроб и обикновено се нарича катоЧернодробна карбоксилестераза. Този ензим е известен със своята широка специфичност на субстрата, метаболизиращи лекарства като озелтамивир, метилфенидат и клопидогрел. За разлика от тях, карбоксилестеразата 2 (CES2) е най -обилна в червата, следователно често се наричаЧревна карбоксилестераза. CES2 играе основна роля в метаболизма на противоракови агенти като иринотекан и пролекарства като капецитабин.

Диференциалната експресия на CES1 и CES2 ги прави критични цели в профилирането на ADME (абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция). Както чернодробната карбоксилестераза (CES1), така и чревната карбоксилестераза (CES2) се оценяват рутинно по време на ранните етапи на развитие на лекарствата.

Роля в метаболитната стабилност на лекарството

Метаболитната стабилност на лекарството е основен аспект на фармакокинетиката. CES1 и CES2 влияят значително на стабилността и половината - Животът на естер - съдържащи терапевтични средства. CES1, като чернодробна карбоксилестераза, влияе върху системния клирънс и плазмената експозиция. CES2, като чревна карбоксилестераза, засяга предимно първата - преминава хидролиза на перорално приложени съединения. Оценката на това как тези ензими метаболизират кандидат -молекулите, спомага за оптимизиране на формулирането и доставката на лекарството.

Реакционно фенотипиране с CES ензими

Реакционно фенотипиранее от съществено значение за определяне на точните ензими, отговорни за биоотрансформацията на лекарството. И CES1, и CES2 често участват в тези проучвания, за да разберат специфичния им принос. Точното реакционно фенотипиране може да информира за развитието на пролекарства, предназначени за активиране от CES1 или CES2, което позволява на целенасочено доставяне на лекарства и подобрена бионаличност.

Изследователите използват рекомбинантни CES1 и CES2 ензими, чернодробни микрозоми (за чернодробна карбоксилестераза) и чревни микрозоми (за чревна карбоксилестераза), за да извършат цялостно реакционно фенотипиране. Целта е да се сведе до минимум променливостта и да се гарантира, че метаболитните пътища са добре - характеризирани.

Инхибиране на ензима и лекарствени взаимодействия на CES - лекарствени взаимодействия

Инхибиране на ензима на CESе нарастваща загриженост поради потенциала си да причини значителни лекарствени взаимодействия. Инхибирането на CES1 може да наруши метаболизма на своите субстрати, което води до повишени нива на лекарства и токсичност. По същия начин, инхибирането на CES2 в червата може да намали активирането на пролекарството, понижавайки терапевтичната ефикасност.

Много предклинични и клинични проучвания за лекарствено взаимодействие сега включват скрининг за инхибиране на ензима на CES. Това помага при прогнозиране на фармакокинетичното поведение на новите химически образувания и при проектирането на дозирани стратегии, които минимизират риска.

Например, CO - приложението на CES1 инхибитор с метилфенидат може да повиши плазмените концентрации на активното лекарство, което представлява риск от неблагоприятни ефекти. По същия начин, инхибирането на CES2 по време на комбинирана химиотерапия може да попречи на активирането на иринотекан, намалявайки неговата противоракова активност.

Приложение във фармацевтични изследвания

Карбоксилестераза 1 (CES1) и карбоксилестераза 2 (CES2) са се превърнали в незаменими инструменти в съвременните фармацевтични изследвания. Тяхното значение обхваща:

• Прогнозиране на метаболитната стабилност на лекарството.
• Провеждане на реакционно фенотипиране за точно ензимно картографиране.
• Оценка на инхибирането на ензима на CES за прогнозиране на лекарствените взаимодействия.
• Проектиране на CES - Активирани пролекарства за подобрена доставка.

Ролята на CES1 като основна чернодробна карбоксилестераза и CES2 като основна чревна карбоксилестераза е добре установена както в академичните, така и в индустриалните изследователски изследователски условия на ADME. Чрез интегрирането на профилирането на CES в тръбопроводи за разработване на лекарства, учените могат да създадат по -безопасни и по -ефективни лекарства.

Заключение

В заключение, карбоксилестеразата 1 и карбоксилестеразата 2 са повече от просто метаболитни ензими - те са критични влияещи на лекарствените действия и безопасността. Двойният фокус върху CES1 (чернодробна карбоксилестераза) и CES2 (чревна карбоксилестераза) при метаболитна стабилност на лекарството, реакционно фенотипиране, инхибиране на ензима на CES и лекарствени взаимодействия, гарантира, че кандидатите за лекарства са добре - характеризиращи се преди клиничните изпитвания. Дълбокото разбиране на CES функционира не само улеснява рационалния дизайн на лекарствата, но и повишава степента на успеваемост на терапевтичните агенти, влизащи на пазара.