Karboksilezare (CES) u metabolizmu lijekova: reakcijska fenotipizacija i DDI

Ključne riječi: lijek - Interakcija lijekova (DDI), karboksilesteraza 1, CAS1, CES2, jetre Carboxylesterase, Inhibicija CIJENA, CES enzimska inhibicija, Metabolička razina, Reakcijska fenotipizacija.

Iphase proizvod

Uvođenje

Karboksilezare (CES) su ključni hidrolitički enzimi koji su uključeni u metabolizam širokog raspona estera - i amide - koji sadrže drogu. Među njima,Karboksilesteraza 1 (CES1)iCarboxylesterase 2 (CES2)su najistaknutiji kod ljudi. Njihova posebna distribucija tkiva i supstrat čine CES1 i CES2 središnje na razumijevanje metabolizma droge,Metabolička stabilnost lijekova, iLijek - interakcije lijekovau farmaceutskim naukama.

CES1 i CES2: Strukturne i funkcionalne razlike

Karboksilesteraza 1 (CES1) je vrlo izražena u jetri i obično se nazivaJetra karboksilesteraza. Ovaj enzim je poznat po širokoj specifičnosti supstrata, metabolizirajući lijekove kao što su Oseltamivir, Metilfenidat i ClopiDogrel. Nasuprot tome, karboksilesteraza 2 (CES2) najobičniji je u crijevu, stoga se često nazivaCrijeva karboksilesteraza. CES2 igra ključnu ulogu u metabolizmu agenata antikancersera poput Irinotecana i proizvoda poput kapecitabine.

Diferencijalni izraz CES1 i CES2 čine ih kritičkim ciljevima u programu AME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje) profiliranje. I jetre karboksilesteraze (CES1) i crijeva karboksilesteraza (CES2) rutinski se procjenjuju tijekom ranih faza razvoja lijekova.

Uloga u metaboličkoj stabilnosti lijekova

Metabolička stabilnost lijekova je temeljni aspekt farmakokinetike. CES1 i CES2 uvelike utječu na stabilnost i pola - života ester - koji sadrže terapijske agente. CES1, biti jetra karboksilesteraza, utječe na sistemsko uklanjanje i izlaganje plazmom. CES2, kao crijeva karboksilesteraze, prvenstveno utječe na prvu - prolazni hidrolizu usmeno primenjenih spojeva. Procjena načina na koji ovi enzimi metabolizuju molekule kandidata pomažu u optimizaciji formulacije lijeka i isporuke.

Fenotipizacija reakcije sa Enzimima CES enzima

Fenotipizacija reakcijeje neophodno za određivanje tačnih enzima odgovornih za biotransformacije o drogama. Oba CES1 i CES2 često su uključeni u ove studije kako bi razumjeli njihove posebne doprinose. Precizna reakcijska fenotipizacija može obavijestiti razvoj proizvoda dizajniran za aktiviranje za CES1 ili CES2, omogućavajući ciljanu isporuku lijekova i poboljšanu bioraspoloživost.

Istraživači koriste rekombinantne CES1 i CES2 enzime, mikrosomi jetre (za jetre karboksilesteraze) i crijevne mikrosome (za crijevne karboksilestarske aktivnosti) za obavljanje sveobuhvatne fenotipike reakcije. Cilj je minimizirati varijabilnost i osigurati da su metabolički putevi dobro okarakterizirani.

Inhibicija i droga CES - Interakcije

Inhibicija enzima CES-aje sve veća zabrinutost zbog svog potencijala da izazove značajne interakcije lijekova. Inhibiranje CES1 može umanjiti metabolizam svojih podloga, što dovodi do povećanog nivoa droga i toksičnost. Slično tome, inhibicija CES2 u crijevu može umanjiti proizvodnju proizvoda, spuštanje terapijske efikasnosti.

Mnogi preklinički i klinički lijek - Studije interakcije lijekova sada uključuju skrining za inhibiciju Enzim CES-a. To pomaže u predviđanju farmakokinetičkog ponašanja novih hemijskih entiteta i u dizajniranju strategija doziranja koje minimiziraju rizik.

Na primjer, CO - Administracija inhibitora CES1 sa metilfenidatom može uzdići koncentracije plazme aktivnog lijeka, što predstavlja rizik od štetnih efekata. Slično tome, inhibicija CES2 tokom kombinirane hemoterapije može ometati aktiviranje Irinotekana, smanjujući svoju antikancerovsku aktivnost.

Primjena u farmaceutskim istraživanjima

Carboxylesterase 1 (CES1) i Carboxylesterase 2 (CES2) postali su neizostavni alati u modernim farmaceutskim istraživanjima. Njihov značaj se proteže:

• Predviđanje stabilnosti metaboličke droge.
• Provođenje reakcijskog fenotipizacije za precizno mapiranje enzima.
• Procjenjujući inhibiciju Enzim CES za prognoziranje lijekova - interakcije lijekova.
• Dizajn CES-a - Aktivirani Produgs za poboljšanu isporuku.

Uloga CES1 kao primarnu karboksilezazu i CES2 jetra kao glavna crijeva karboksilesteraza je dobro uspostavljena i u akademskim i industrijskim programima istraživanja. Integriranjem CES profiliranja u cjevovode za razvoj droga, naučnici mogu stvoriti sigurnije i efikasnije lijekove.

Zaključak

Zaključno, karboksilesteraza 1 i karboksilesteraza 2 su više od samo metaboličkih enzima - oni su kritični utjecaj na djelovanje i sigurnost droga. Dual fokus na CES1 (jetra karboksilesteraza i CES2 (crijeva karboksilezazna stabilnost u metabolici lijekova, reakcijsko fenotipiranje, inhibicija CES enzima, i interakcije lijekova, osigurava da su kandidati za drogu dobro karakterizirani prije kliničkih ispitivanja. Duboko razumijevanje funkcije CES-a ne olakšava samo racionalni dizajn lijekova, već i poboljšava uspješnost terapijskih agenata koji ulaze na tržište.