Carboxilesterases (CES) en el metabolisme de fàrmacs: fenotipat de reacció i DDI

Paraules clau: Drug - Interacció de fàrmacs (DDI), carboxilesterasa 1, carboxilesterasa 2, CES1, CES2, carboxilesterasa hepàtica, carboxilesterasa intestinal, inhibició de l’enzim CES, estabilitat metabòlica del fàrmac, fenotipat de reacció.

Producte iPhase

Presentació

Les carboxilesterases (CES) són enzims hidrolítics clau implicats en el metabolisme d’una àmplia gamma d’èster - i amide - que conté fàrmacs. Entre aquests,Carboxilesterasa 1 (CES1)iCarboxilesterasa 2 (CES2)són els més destacats en humans. La seva distribució i especificitat del substrat diferenciades fan que CES1 i CES2 siguin fonamentals per a la comprensió del metabolisme dels fàrmacs,Estabilitat metabòlica dels fàrmacs, iFàrmac - interaccions medicamentsen ciències farmacèutiques.

CES1 i CES2: distincions estructurals i funcionals

La carboxilesterasa 1 (CES1) està molt expressada al fetge i se sol denominar com aCarboxilesterasa hepàtica. Aquest enzim és conegut per la seva àmplia especificitat del substrat, metabolitzant fàrmacs com l’oseltamivir, el metilfenidat i el clopidogrel. En canvi, la carboxilesterasa 2 (CES2) és més abundant a l’intestí, per tant, sovint s’anomenaCarboxilesterasa intestinal. CES2 té un paper fonamental en el metabolisme dels agents anticancerígens com Irinotecan i prodrugs com la capecitabina.

L’expressió diferencial de CES1 i CES2 els converteix en objectius crítics en el perfil d’ADME (absorció, distribució, metabolisme i excreció). Tant la carboxilesterasa hepàtica (CES1) com la carboxilesterasa intestinal (CES2) es avaluen rutinàriament durant les primeres etapes del desenvolupament de fàrmacs.

Paper en l'estabilitat metabòlica dels fàrmacs

L’estabilitat metabòlica dels fàrmacs és un aspecte fonamental de la farmacocinètica. CES1 i CES2 influeixen molt en l’estabilitat i la meitat de la vida d’èster - que conté agents terapèutics. CES1, sent una carboxilesterasa hepàtica, afecta la depuració sistèmica i l’exposició al plasma. CES2, com a carboxilesterasa intestinal, afecta principalment la primera hidròlisi de passada de compostos administrats per via oral. L’avaluació de com aquests enzims metabolitzen les molècules candidats ajuda a optimitzar la formulació i el lliurament de fàrmacs.

Fenotipat de reacció amb enzims CES

Fenotipat de reaccióés essencial per determinar els enzims exactes responsables de la biotransformació de fàrmacs. Tant CES1 com CES2 participen freqüentment en aquests estudis per comprendre les seves aportacions específiques. El fenotipat de reacció precís pot informar sobre el desenvolupament de prodrugues dissenyats per a l’activació per CES1 o CES2, permetent el lliurament de medicaments dirigits i la millora de la biodisponibilitat.

Els investigadors utilitzen enzims CES1 i CES2 recombinants, microsomes hepàtics (per a l’activitat de la carboxilesterasa hepàtica) i els microsomes intestinals (per a l’activitat de la carboxilesterasa intestinal) per realitzar un fenotipat de reacció integral. L’objectiu és minimitzar la variabilitat i assegurar -se que les vies metabòliques estan ben caracteritzades.

Inhibició de l'enzim CES i interaccions de fàrmacs -

Inhibició de l'enzim CESés una preocupació creixent pel seu potencial per provocar importants interaccions medicaments. La inhibició de CES1 pot deteriorar el metabolisme dels seus substrats, donant lloc a un augment dels nivells de fàrmacs i la toxicitat. De la mateixa manera, la inhibició de CES2 a l’intestí pot reduir l’activació dels prodrugis, disminuint l’eficàcia terapèutica.

Molts estudis d’interacció medicaments preclínics i clínics - inclouen ara el cribratge per a la inhibició dels enzims CES. Això ajuda a predir el comportament farmacocinètic de les noves entitats químiques i a dissenyar estratègies de dosificació que minimitzin el risc.

Per exemple, l’administració d’un inhibidor de CES1 amb metilfenidat pot elevar les concentracions plasmàtiques del fàrmac actiu, que suposa un risc d’efectes adversos. De la mateixa manera, la inhibició de CES2 durant la quimioteràpia combinada pot interferir en l’activació d’irinotecan, reduint la seva activitat anticancerigen.

Aplicació en investigació farmacèutica

La carboxilesterasa 1 (CES1) i la carboxilesterasa 2 (CES2) s’han convertit en eines indispensables en la investigació farmacèutica moderna. La seva importància abasta:

• Predir l'estabilitat metabòlica dels fàrmacs.
• Fomotipat de reacció conduint per a un mapeig enzimàtic precís.
• Avaluació de la inhibició dels enzims del CES per preveure les interaccions fàrmacs.
• Disseny de ces - Productes activats per a un lliurament millorat.

El paper de CES1 com a carboxilesterasa hepàtica primària i CES2 com a principal carboxilesterasa intestinal està ben establert tant en entorns de recerca en ADME acadèmics com industrials. Integrant el perfil de CES als canonades de desenvolupament de fàrmacs, els científics poden crear medicaments més segurs i efectius.

Conclusió

En conclusió, la carboxilesterasa 1 i la carboxilesterasa 2 són més que enzims metabòlics, són influents crítics de l’acció i la seguretat dels fàrmacs. El doble enfocament en CES1 (carboxilesterasa del fetge) i CES2 (carboxilesterasa intestinal) en l'estabilitat metabòlica del fàrmac, el fenotipat de reacció, la inhibició de l'enzim CES i les interaccions de fàrmacs - Una comprensió profunda de la funció CES no només facilita el disseny racional dels medicaments, sinó que també millora la taxa d’èxit dels agents terapèutics que entren al mercat.