Iphase roztoky pro siRNA léčivo in vitro metabolismus výzkum

Iphase roztoky pro siRNA léčivo in vitro metabolismus výzkum

Nukleové kyselinové léčiva se díky jejich jedinečným technologickým charakteristikám v posledních letech staly zaměřením nového vývoje léčiv. Mezi nukleová kyselinová léčiva patří malá interferující RNA (siRNA), antisense oligonukleotidy (ASO), mikroRNA (miRNA), malá aktivační RNA (sarna), Messenger RNA (mRNA), aptamery a konjugáty léčiva (ADC), jsou formy genové terapie. Mezi nimi se siRNA léčiva, jako hotspot ve výzkumu a vývoji léčiva nukleových kyselin, široce používají při vývoji nových léčiv kvůli jejich vysoké účinnosti umlčení genu, kontrolovatelným vedlejším účinkům a snadné syntéze. Očekává se, že budou nejslibnějšími léky na vývoj nových léčiv po malé molekule a protilátkách.

1. 1. Mechanistické vhled do působení drog siRNA

Malá interferující RNA (siRNA), také označovaná jako umlčující RNA, krátká interferující RNA nebo ne -kódovací RNA, sestává z krátkých dvojitých - nařezaných molekul RNA obvykle 21–25 párů bází v délce. Po syntéze vstupuje siRNA do buňky endocytózou. Frakce siRNA uniká lysozomální degradaci a vstupuje do cytoplazmy, kde je začleněna do RNA - indukovaného umlčeného komplexu (RISC). V rámci RISC se siRNA uvolní do dvou jednotlivých pramenů: Sense Strand a Antisense Strand. Senzový pramen je rychle degradován v cytoplazmě, zatímco RISC, vázaný na antisense pramen, je aktivován. Komplex se pak selektivně váže na cílovou mRNA, což usnadňuje její štěpení a následnou degradaci. V důsledku degradace mRNA je úroveň exprese cílového genu významně snížena, což nakonec vede k umlčení genu a inhibici translace proteinu.

1. 2. Strategie metabolismu metabolismu Drugů siRNA

In vivo jsou siRNA léčiva primárně metabolizována nukleázami a exonukleázami přítomnými v plazmě a tkáních, spíše než metabolickými enzymy fáze I a II v játrech. Po strukturálních modifikacích v současné době uváděné na trh siRNA vykazují snížený metabolismus v krevním řečišti. Obvykle je většina léčiv siRNA rychle zabírá játra s menší frakcí distribuovanou do jiných tkání, kde jsou následně metabolizovány nukleázami v játrech nebo jiných tkáních. Pro studie metabolismu in vivo u léčiv siRNA jsou obvykle identifikovány a kvantitativně analyzovány v plazmě, moči, výkalech a cílových tkáních (jako jsou játra nebo ledviny) ze zvířecích modelů.

Během raných fází vývoje léčiva však velký počet sloučenin, rozšířených experimentálních časových harmonogramů a vysoké náklady spojené se studiemi in vivo představují významné výzvy pro screening a strukturální optimalizaci. Výsledkem je, že studie metabolismu in vitro mají zvláštní význam během rané fáze screeningu vývoje siRNA. Tyto studie nabízejí pozoruhodné výhody, jako je vysoká propustnost a kratší experimentální cykly, které mohou výrazně zvýšit účinnost screeningu siRNA léčiva.

Tabulka 1: Výzkumné systémy metabolismu in vitro pro léky na siRNA

1. 3. iphase relevantní produkty