Iphase -løsninger til siRNA -lægemiddel in vitro metabolismeforskning
Nukleinsyremediciner er på grund af deres unikke teknologiske egenskaber blevet fokus for ny lægemiddeludvikling i de senere år. Nukleinsyremediciner inkluderer lille interfererende RNA (siRNA), antisense oligonukleotider (ASO), microRNA (miRNA), lille aktiverende RNA (sarna), messenger RNA (mRNA), aptamerer og antistof - medikamentkonjugater (ADC), er former for genterapi. Blandt disse er siRNA -lægemidler, som et hotspot inden for nukleinsyre -medikamentforskning og -udvikling, været vidt brugt i ny lægemiddeludvikling på grund af deres høje gens lyddæmpningseffektivitet, kontrollerbare bivirkninger og let syntese. De forventes at være de mest lovende lægemidler til nyt lægemiddeludvikling efter små molekyle- og antistofmedicin.
- 1. mekanistisk indsigt i siRNA -lægemiddelhandling
Lille interfererende RNA (siRNA), også kaldet lyddæmpende RNA, kort interfererende RNA eller ikke - kodende RNA, består af kort dobbelt - strandede RNA -molekyler typisk 21-25 basepar i længden. Efter syntese kommer siRNA ind i cellen via endocytose. En brøkdel af siRNA slipper ud af lysosomal nedbrydning og kommer ind i cytoplasmaet, hvor den er inkorporeret i RNA - induceret lyddæmpningskompleks (RISC). Inden for RISC slapper siRNA ned i to enkelt tråde: sansestrengen og antisense -streng. Sense -strengen nedbrydes hurtigt i cytoplasmaet, mens RISC, der er bundet til antisense -strengen, aktiveres. Komplekset binder derefter selektivt til mål -mRNA og letter dets spaltning og efterfølgende nedbrydning. Som et resultat af mRNA -nedbrydning reduceres ekspressionsniveauet for målgenet markant, hvilket i sidste ende fører til gendæmpning og inhibering af protein -translation.
- 2. siRNA Drug Metabolism Research Strategi
In vivo metaboliseres siRNA -lægemidler primært af nukleaser og exonukleaser, der er til stede i plasma og væv, snarere end ved fase I og II metaboliske enzymer i leveren. Efter strukturelle modifikationer udviser i øjeblikket markedsførte siRNA -lægemidler reduceret metabolisme i blodbanen. Typisk optages størstedelen af siRNA -lægemidler hurtigt af leveren med en mindre brøkdel fordelt til andre væv, hvor de derefter metaboliseres af nukleaser i leveren eller andre væv. Til in vivo metabolismeundersøgelser af siRNA -lægemidler identificeres og analyseres metaboliske produkter typisk i plasma, urin, fæces og målvæv (såsom leveren eller nyrerne) fra dyremodeller.
I løbet af de tidlige stadier af lægemiddeludvikling udgør det store antal forbindelser, udvidede eksperimentelle tidslinjer og høje omkostninger forbundet med in vivo -undersøgelser betydelige udfordringer for stor - skalaforbindelsesscreening og strukturel optimering. Som et resultat er in vitro -metabolismeundersøgelser af særlig betydning i den tidlige screeningsfase af siRNA -lægemiddeludvikling. Disse undersøgelser tilbyder bemærkelsesværdige fordele, såsom høj gennemstrømning og kortere eksperimentelle cyklusser, hvilket kan øge effektiviteten af siRNA -lægemiddel screening.
Tabel 1: In vitro metabolisme forskningssystemer til siRNA -lægemidler
| Substrat | Anvendelse |
| Serum/plasma |
Evaluerer den metaboliske stabilitet af siRNA -lægemidler i blodbanen og i hele systemet. Dette er generelt en påkrævet test for in vitro siRNA -lægemiddelundersøgelser. |
| Lever S9 | Indeholder de fleste af de enzymer, der findes i levervæv, og er let tilgængelig. Til en vis grad kan det bruges som erstatning for levervævshomogenater. |
| Levervævshomogenat | Enzymsystemet er mere omfattende og anbefales til in vitro -screening og evaluering af siRNA -lægemidler. |
| Hepatocytter | Enzymsystemet er det mest komplette, hvilket gør det velegnet til den metaboliske evaluering af leveren - Målretning af siRNA -lægemidler. |
| Lysosomer | Lysosomer er det primære miljø, som siRNA -lægemidler støder på efter at have indgået celler via endocytose. De indeholder et rigt enzymsystem, inklusive nukleaser og forskellige hydrolaser, og er et vigtigt sted for siRNA -metabolisme. Lysosomer tilvejebringer et effektivt eksperimentelt system til undersøgelse af den metaboliske stabilitet af siRNA -lægemidler. |
- 3. iPhase relevante produkter
De organisationer, der er involveret i produktproduktion, kilder deres materialer gennem formelle kanaler med klar oprindelse.
Sikkerhed
Både produktionspersonale og dyr gennemgår infektionskildeforsøg for at sikre produktkvalitet og sikkerhed.
Høj renhed
Cellen renhed kan nå over 90%.
Høj levedygtighed
Celleviabilitet kan nå over 85%og imødekomme kundebehov.
Høj gendannelsesgrad
Den optøende gendannelsesgrad kan overstige 90%.
Tilpasning
Brugerdefinerede tjenester er tilgængelige baseret på kundebehov, der tilbyder specielle arter eller vævscelle -tilpasning.
| Kategorier | IPhase -produkter |
| Subcellulære komponenter | Leverlysosomer |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Primære hepatocytter | Suspension hepatocytter |
| Platable hepatocytter | |
| Plasma | Plasmastabilitet |
| Plasmaproteinbinding |
Posttid: 2024 - 12 - 20 13:08:46