IPhase -Lösungen für siRNA -Medikamente In -vitro -Stoffwechselforschung

IPhase -Lösungen für siRNA -Medikamente In -vitro -Stoffwechselforschung

Nukleinsäuredrogen sind aufgrund ihrer einzigartigen technologischen Eigenschaften in den letzten Jahren zum Schwerpunkt der neuen Arzneimittelentwicklung geworden. Nukleinsäure -Medikamente umfassen kleine störende RNA (siRNA), Antisense -Oligonukleotide (ASO), microRNA (miRNA), kleine aktivierende RNA (SARNA), Messenger -RNA (mRNA), Aptamere und Antikörper -Arzneimittelkonjugate (ADC), sind Formen der Gentherapie. Unter diesen wurden siRNA -Arzneimittel als Hotspot in der Forschung und Entwicklung von Nukleinsäure in der Nukleinsäuredrogenzusatz in der neuen Arzneimittelentwicklung aufgrund ihrer hohen Gen -Silencing -Effizienz, kontrollierbaren Nebenwirkungen und einfacher Synthese häufig eingesetzt. Es wird erwartet, dass sie nach kleinem Molekül und Antikörpermedikamenten die vielversprechendsten Medikamente für die neue Arzneimittelentwicklung sind.

1. 1. Mechanistische Einblicke in die siRNA -Arzneimittelwirkung

Kleine störende RNA (siRNA), die auch als Silencing -RNA, kurze interferierende RNA oder nicht - kodierende RNA bezeichnet wird, besteht aus kurzer Doppel -DOPP -RNA -Molekülen, die typischerweise 21–25 Basenpaare lang sind. Bei der Synthese tritt siRNA über Endozytose in die Zelle ein. Ein Bruchteil der siRNA entgeht dem lysosomalen Abbau und tritt in das Zytoplasma ein, wo sie in den RNA induzierten Stummschaltkomplex (RISC) eingebaut ist. Innerhalb des RISC entspannt sich die siRNA in zwei einzelne Stränge: den Sinnesstrang und den Antisense -Strang. Der Sinnesstrang wird im Zytoplasma schnell abgebaut, während der an den Antisense -Strang gebundene RISC aktiviert ist. Der Komplex bindet dann selektiv an die Ziel -mRNA und erleichtert seine Spaltung und den anschließenden Abbau. Infolge des mRNA -Abbaus ist das Expressionsniveau des Zielgens signifikant reduziert und führt letztendlich zu einer Gen -Silencing und der Hemmung der Proteintranslation.

1. 2. Forschungsstrategie für siRNA -Arzneimittelstoffwechsel

In vivo werden siRNA -Medikamente hauptsächlich durch Nukleasen und Exonukleasen metabolisiert, die in Plasma und Geweben vorhanden sind, und nicht durch Stoffwechselenzyme der Phase I und II in der Leber. Nach strukturellen Modifikationen weisen die derzeit vermarkteten siRNA -Medikamente im Blutkreislauf einen verringerten Stoffwechsel auf. Typischerweise wird die Mehrheit der siRNA -Medikamente von der Leber schnell aufgenommen, wobei eine kleinere Fraktion auf andere Gewebe verteilt ist, wo sie anschließend durch Nukleasen in der Leber oder anderen Geweben metabolisiert werden. Für In -vivo -Stoffwechselstudien mit siRNA -Arzneimitteln werden metabolische Produkte typischerweise in Plasma, Urin, Kot und Zielgeweben (wie Leber oder Nieren) aus Tiermodellen identifiziert und quantitativ analysiert.

In den frühen Stadien der Arzneimittelentwicklung stellen die große Anzahl von Verbindungen, die erweiterten experimentellen Zeitpläne und hohe Kosten, die mit In -vivo -Studien verbunden sind, jedoch erhebliche Herausforderungen für das Screening von Verbindungen und die strukturelle Optimierung des Verbindungsverbinds mit großem Umfang dar. Infolgedessen sind In -vitro -Metabolismusstudien während der frühen Screening -Phase der siRNA -Arzneimittelentwicklung von besonderer Bedeutung. Diese Studien bieten bemerkenswerte Vorteile wie hohen Durchsatz und kürzere experimentelle Zyklen, die die Effizienz des siRNA -Arzneimittels signifikant verbessern können.

Tabelle 1: In -vitro -Stoffwechselforschungssysteme für siRNA -Medikamente

1. 3. iPhase relevante Produkte