Καρβοξυλεστεράσες (CES) στο μεταβολισμό των φαρμάκων: Φαινότυπος αντίδρασης και DDI

Λέξεις -κλειδιά: Η φαρμακευτική αλληλεπίδραση (DDI), η καρβοξυλεστεράση 1, η καρβοξυλεστεράση 2, η CES1, η CES2, η καρβοξυλεστεράση του ήπατος, η εντερική καρβοξυλεστεράση, η αναστολή του ενζύμου CES, η μεταβολική σταθερότητα του φαρμάκου, ο φαινοτύπος αντίδρασης.

Προϊόν iphase

Εισαγωγή

Οι καρβοξυλεστεράσες (CES) είναι βασικά υδρολυτικά ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό ενός ευρέος φάσματος εστέρα - και αμιδικό - που περιέχουν φάρμακα. Μεταξύ αυτών,Καρβοξυλεστεράση 1 (CES1)καιΚαρβοξυλεστεράση 2 (CES2)είναι οι πιο σημαντικοί στον άνθρωπο. Η ξεχωριστή κατανομή των ιστών και η εξειδίκευση του υποστρώματος καθιστούν το CES1 και το CES2 κεντρικό στην κατανόηση του μεταβολισμού των φαρμάκων,Μεταβολική σταθερότητα,Φαρμάκων - αλληλεπιδράσεις φαρμάκωνστις φαρμακευτικές επιστήμες.

CES1 και CES2: Δομικές και λειτουργικές διακρίσεις

Η καρβοξυλεστεράση 1 (CES1) εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και συνήθως αναφέρεται ως τοΚαρβοξυλεστέρας του ήπατος. Αυτό το ένζυμο είναι γνωστό για την ευρεία εξειδίκευση του υποστρώματος του, τη μεταβολισμό φαρμάκων όπως το oseltamivir, το μεθυλφαινιδάτη και την κλοπιδογρέλη. Αντίθετα, η καρβοξυλεστεράση 2 (CES2) είναι πιο άφθονη στο έντερο, επομένως ονομάζεται συχνά τοΕντερική καρβοξυλεστεράση. Το CES2 διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στο μεταβολισμό των αντικαρκινικών παραγόντων όπως η ιρινοτεκάνη και τα προφάρμακα όπως η καπεσιταβίνη.

Η διαφορική έκφραση των CES1 και CES2 τους καθιστά κρίσιμους στόχους στο ADME (απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμός και απέκκριση). Τόσο η καρβοξυλεστεράση του ήπατος (CES1) όσο και η εντερική καρβοξυλεστεράση (CES2) αξιολογούνται συνήθως κατά τα πρώτα στάδια της ανάπτυξης φαρμάκων.

Ρόλος στη μεταβολική σταθερότητα των φαρμάκων

Η μεταβολική σταθερότητα των φαρμάκων είναι μια θεμελιώδης πτυχή της φαρμακοκινητικής. Οι CES1 και CES2 επηρεάζουν σημαντικά τη σταθερότητα και το μισό - Η ζωή του εστέρα - που περιέχουν θεραπευτικούς παράγοντες. Το CES1, που είναι καρβοξυλεστεράση του ήπατος, επηρεάζει τη συστηματική κάθαρση και την έκθεση στο πλάσμα. Το CES2, ως εντερική καρβοξυλεστεράση, επηρεάζει κυρίως την πρώτη υδρόλυση των από του στόματος που χορηγούνται. Η αξιολόγηση του τρόπου με τον οποίο τα ένζυμα μεταβολίζουν τα υποψήφια μόρια βοηθούν στη βελτιστοποίηση της διαμόρφωσης και της παράδοσης των ναρκωτικών.

Φαινοτυπία αντίδρασης με ένζυμα CES

Φαινοτυπία αντίδρασηςείναι απαραίτητο για τον προσδιορισμό των ακριβών ενζύμων που είναι υπεύθυνα για τη βιομετατροπή των φαρμάκων. Τόσο η CES1 όσο και η CES2 συμμετέχουν συχνά σε αυτές τις μελέτες για να κατανοήσουν τις συγκεκριμένες συνεισφορές τους. Η ακριβής φαινοτυπία αντίδρασης μπορεί να ενημερώσει την ανάπτυξη προφαρμάκων που έχουν σχεδιαστεί για ενεργοποίηση από CES1 ή CES2, επιτρέποντας την στοχοθετημένη χορήγηση φαρμάκων και τη βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα.

Οι ερευνητές χρησιμοποιούν ανασυνδυασμένα ένζυμα CES1 και CES2, μικροσώματα ήπατος (για δραστικότητα καρβοξυλεστεράσης του ήπατος) και εντερικά μικροσώματα (για δραστικότητα καρβοξυλεστεράσης της εντερικής) για την εκτέλεση ολοκληρωμένης φαινοτύπου αντίδρασης. Ο στόχος είναι να ελαχιστοποιηθεί η μεταβλητότητα και να διασφαλιστεί ότι οι μεταβολικές οδούς είναι καλά - Χαρακτηρισμένες.

CES ενζυμική αναστολή και αλληλεπιδράσεις φαρμάκου - φαρμάκων

Αναστολή ενζύμου CESείναι μια αυξανόμενη ανησυχία λόγω της δυνατότητάς της να προκαλέσει σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η αναστολή της CES1 μπορεί να βλάψει τον μεταβολισμό των υποστρωμάτων του, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα φαρμάκων και τοξικότητα. Ομοίως, η αναστολή του CES2 στο έντερο μπορεί να μειώσει την ενεργοποίηση των προφαρμάκων, μειώνοντας τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα.

Πολλές προκλινικές και κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων περιλαμβάνουν τώρα διαλογή για αναστολή ενζύμων CES. Αυτό βοηθά στην πρόβλεψη της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς των νέων χημικών οντοτήτων και στο σχεδιασμό στρατηγικών δοσολογίας που ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο.

Για παράδειγμα, η χορήγηση ενός αναστολέα CES1 με μεθυλφαινιδάτη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του πλάσματος του ενεργού φαρμάκου, θέτοντας σε κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Ομοίως, η αναστολή CES2 κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας συνδυασμού μπορεί να παρεμβαίνει στην ενεργοποίηση της ιρινοτεκάνης, μειώνοντας την αντικαρκινική του δραστηριότητα.

Εφαρμογή στη φαρμακευτική έρευνα

Η καρβοξυλεστεράση 1 (CES1) και η καρβοξυλεστεράση 2 (CES2) έχουν γίνει απαραίτητα εργαλεία στη σύγχρονη φαρμακευτική έρευνα. Η σημασία τους εκτείνεται:

• Προβλέποντας τη μεταβολική σταθερότητα των φαρμάκων.
• Διεξαγωγή φαινοτυπίας αντίδρασης για ακριβή χαρτογράφηση ενζύμων.
• Αξιολόγηση της αναστολής του ενζύμου CES για την πρόβλεψη των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου.
• Σχεδιασμός CES - ενεργοποιημένα προφάρμακα για βελτιωμένη παράδοση.

Ο ρόλος του CES1 ως πρωταρχικού ήπατος καρβοξυλεστεράση και CES2 ως κύριου εντερικού καρβοξυλεστεράσης είναι καλά - καθιερωμένη τόσο σε ακαδημαϊκή όσο και σε βιομηχανικά περιβάλλοντα ερευνών ADME. Με την ενσωμάτωση του CES προφίλ σε αγωγούς ανάπτυξης φαρμάκων, οι επιστήμονες μπορούν να δημιουργήσουν ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα.

Σύναψη

Συμπερασματικά, η καρβοξυλεστεράση 1 και η καρβοξυλεστεράση 2 είναι κάτι περισσότερο από τα μεταβολικά ένζυμα - είναι κρίσιμοι επηρεαστές της δράσης και της ασφάλειας των ναρκωτικών. Η διπλή εστίαση στην CES1 (ηπατική καρβοξυλεστεράση) και το CES2 (εντερική καρβοξυλεστεράση) στη μεταβολική σταθερότητα των φαρμάκων, στη φαινοτυπία αντίδρασης, στην αναστολή του ενζύμου CES και στις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου - Μια βαθιά κατανόηση της λειτουργίας CES όχι μόνο διευκολύνει τον ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων αλλά ενισχύει επίσης το ποσοστό επιτυχίας των θεραπευτικών παραγόντων που εισέρχονται στην αγορά.