IPHase -solvoj por siRNA -drogo in vitro -metabola esplorado

IPHase -solvoj por siRNA -drogo in vitro -metabola esplorado

Nukleaj acidaj drogoj, pro iliaj unikaj teknologiaj trajtoj, fariĝis la fokuso de nova drog -disvolviĝo en la lastaj jaroj. Nukleaj acidaj drogoj inkluzivas malgrandan interferantan RNA (siRNA), antisensajn oligonucleotidojn (ASO), mikroRNA (miRNA), malgrandan aktivigan RNA (SARNA), mesaĝilon RNA (mRNA), aptameroj, kaj antikorpoj - drogaj konjugacioj (ADC), estas formoj de genoterapio. Inter ĉi tiuj, siRNA -drogoj, kiel loko en esplorado kaj disvolviĝo de nuklea acido, estis vaste uzataj en nova drog -disvolviĝo pro sia alta geno silentiganta efikecon, kontroleblajn kromefikojn kaj facilan sintezon. Ili atendas esti la plej promesplenaj drogoj por nova drog -disvolviĝo post malgrandaj molekuloj kaj antikorpaj drogoj.

1. 1. Mekanismaj Enrigardoj pri Agado de Drug -Agado de siRNA

Malgranda enmiksiĝanta RNA (siRNA), ankaŭ nomata silentiga RNA, mallonga enmiksiĝanta RNA, aŭ ne - kodanta RNA, konsistas el mallongaj duoblaj - ŝtonigitaj RNA -molekuloj tipe 21-25 bazaj paroj en longo. Sur sintezo, siRNA eniras la ĉelon per endocitozo. Frakcio de la siRNA eskapas de lisosomal -degenero kaj eniras la citoplasmon, kie ĝi estas enigita en la RNA - induktitan silentigan komplekson (RISC). Ene de la RISC, la siRNA malfiksas en du unuopajn ŝnurojn: la senco -ŝnuro kaj la antisensa ŝnuro. La sensa ŝnuro estas rapide degradita en la citoplasmo, dum la RISC, ligita al la antisensa ŝnuro, estas aktivigita. La komplekso tiam selektive ligas al la cela mRNA, faciligante ĝian dispecigon kaj postan degeneron. Rezulte de mRNA -degenero, la esprima nivelo de la cela geno estas signife reduktita, finfine kaŭzante silentigon de genoj kaj la inhibicio de proteina tradukado.

1. 2.

In vivo, siRNA -drogoj estas ĉefe metaboligitaj de nukleasoj kaj ekzonukleasezoj ĉe plasmo kaj histoj, anstataŭ per metabolaj enzimoj de fazo I kaj II en la hepato. Post strukturaj modifoj, nuntempe surmerkatigitaj siRNA -drogoj montras reduktitan metabolon en la sangofluo. Tipe, la plimulto de siRNA -drogoj estas rapide prenita de la hepato, kun pli malgranda frakcio distribuita al aliaj histoj, kie ili poste estas metaboligitaj de nukleasoj en la hepato aŭ aliaj histoj. Por studoj en vivo metabolo de siRNA -drogoj, metabolaj produktoj estas tipe identigitaj kaj kvante analizitaj en plasmo, urino, feĉoj kaj celaj histoj (kiel la hepato aŭ renoj) de bestaj modeloj.

Tamen, dum la fruaj stadioj de drog -disvolviĝo, la granda nombro da komponaĵoj, plilongigitaj eksperimentaj templinioj, kaj altaj kostoj asociitaj kun studoj en vivo prezentas gravajn defiojn por granda - skala kompona kribrado kaj struktura optimumigo. Rezulte, studoj pri metabolo en vitro havas apartan gravecon dum la frua kribra fazo de siRNA -drog -disvolviĝo. Ĉi tiuj studoj ofertas rimarkindajn avantaĝojn, kiel alta rendimento kaj pli mallongaj eksperimentaj cikloj, kiuj povas signife plibonigi la efikecon de siRNA -drog -kribrado.

Tabelo 1: In vitro -metabolaj esplorsistemoj por siRNA -drogoj

1. 3. Ifase koncernaj produktoj