Soluciones de iPhase para la investigación del metabolismo del medicamento siRNA in vitro

Soluciones de iPhase para la investigación del metabolismo del medicamento siRNA in vitro

Los fármacos de ácido nucleico, debido a sus características tecnológicas únicas, se han convertido en el foco del nuevo desarrollo de fármacos en los últimos años. Los fármacos de ácido nucleico incluyen ARN interferente pequeño (siRNA), oligonucleótidos antisentido (ASO), microARN (miRNA), ARN activador pequeño (SARN), ARN mensajero (ARNm), aptámeros y anticuerpos - Drogas (ADC), son formas de terapia de genes. Entre estos, los fármacos de siRNA, como punto de acceso en la investigación y desarrollo de medicamentos de ácido nucleico, se han utilizado ampliamente en el desarrollo de nuevos fármacos debido a su alta eficiencia de silenciamiento de genes, efectos secundarios controlables y síntesis fácil. Se espera que sean los medicamentos más prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos después de la molécula pequeña y los medicamentos de anticuerpos.

1. 1. Insights mecanicistas sobre la acción de drogas de siRNA

ARN interferente pequeño (siRNA), también conocido como ARN silenciador, ARN interferente corto o ARN de codificación no -, consiste en moléculas de ARN cadenas cortas de doble cadena típicamente de 21 a 25 pares de bases de longitud. Tras la síntesis, el siRNA ingresa a la célula a través de la endocitosis. Una fracción del siRNA escapa de la degradación lisosómica y ingresa al citoplasma, donde se incorpora al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Dentro del RISC, el siRNA se relaja en dos hilos individuales: el hilo de sentido y el hilo antisentido. La cadena sensorial se degrada rápidamente en el citoplasma, mientras que el RISC, unido al hilo antisentido, se activa. El complejo luego se une selectivamente al ARNm objetivo, facilitando su escisión y degradación posterior. Como resultado de la degradación de ARNm, el nivel de expresión del gen objetivo se reduce significativamente, lo que finalmente conduce al silenciamiento génico y a la inhibición de la traducción de proteínas.

1. 2. Estrategia de investigación de metabolismo de drogas de siRNA

In vivo, los fármacos de siRNA se metabolizan principalmente por nucleasas y exonucleasas presentes en plasma y tejidos, en lugar de enzimas metabólicas de fase I y II en el hígado. Después de las modificaciones estructurales, los medicamentos siRNA comercializados actualmente exhiben un metabolismo reducido en el torrente sanguíneo. Típicamente, la mayoría de los medicamentos siRNA son rápidamente absorbidos por el hígado, con una fracción más pequeña distribuida a otros tejidos, donde posteriormente se metabolizan por las nucleasas en el hígado u otros tejidos. Para los estudios de metabolismo in vivo de las drogas de siRNA, los productos metabólicos se identifican y se analizan cuantitativamente en plasma, orina, heces y tejidos objetivo (como el hígado o los riñones) de los modelos animales.

Sin embargo, durante las primeras etapas del desarrollo de fármacos, la gran cantidad de compuestos, los plazos experimentales extendidos y los altos costos asociados con los estudios in vivo plantean desafíos significativos para la detección de compuestos y optimización estructural a gran escala. Como resultado, los estudios de metabolismo in vitro son de particular importancia durante la fase de detección temprana del desarrollo de fármacos de siRNA. Estos estudios ofrecen ventajas notables, como el alto rendimiento y los ciclos experimentales más cortos, lo que puede mejorar significativamente la eficiencia de la detección de fármacos de siRNA.

Tabla 1: Sistemas de investigación de metabolismo in vitro para medicamentos siRNA

1. 3. Productos relevantes para iPhase