Karboksüülesteraasid (CES) ravimi metabolismis: reaktsiooni fenotüüpimine ja DDI

Märksõnad: ravim - ravimite koostoime (DDI), karboksüülesteraasi 1, karboksüülesteraasi 2, CES1, CES2, maksakarboksüülesteraas, soolekarboksüülesteraas, CES ensüümide inhibeerimine, ravimite metaboolne stabiilsus, reaktsiooni fenotüübimine.

Ifaasitoode

Sissejuhatus

Karboksüülesteraasid (CES) on peamised hüdrolüütilised ensüümid, mis on seotud laia estri metabolismis - ja amiid - sisaldab ravimeid. Nende hulgasKarboksüülesteraas 1 (CES1)jaKarboksüülesteraas 2 (CES2)on inimestel kõige silmatorkavamad. Nende eristatav kudede jaotus ja substraadi spetsiifilisus muudavad CES1 ja CES2 keskseks ravimi metabolismi mõistmiseks,Ravimite metaboolne stabiilsusjaRavim - ravimite koostoimedfarmaatsiateadustes.

CES1 ja CES2: struktuurilised ja funktsionaalsed erinevused

Karboksüülesteraas 1 (CES1) ekspresseerub maksas kõrgelt ja seda nimetatakse tavaliselt kuiMaksakarboksüülesteraasi. See ensüüm on tuntud oma laia substraadi spetsiifilisuse poolest, metaboliseerides selliseid ravimeid nagu oseltamiviir, metüülfenidaat ja klopidogreel. Seevastu karboksüülesteraasi 2 (CES2) on soolestikus kõige rikkalikum, seetõttu nimetatakse seda sageliSoolekarboksüülesteraas. CES2 mängib pöördelist rolli vähivastaste ainete nagu irinotekaani ja eelprodrug -i, näiteks kapetsitabiini metabolismis.

CES1 ja CES2 diferentsiaalne ekspressioon muudab need ADME (neeldumine, jaotus, ainevahetus ja eritumine) profileerimise kriitilised sihtmärgid. Nii maksa karboksüülesteraasi (CES1) kui ka soolestiku karboksüülesteraasi (CES2) hinnatakse rutiinselt ravimite väljatöötamise varajases etapis.

Roll ravimite metaboolses stabiilsuses

Ravimite metaboolne stabiilsus on farmakokineetika põhiaspekt. CES1 ja CES2 mõjutavad oluliselt stabiilsust ja pool - Estri eluiga - sisaldavad terapeutilisi aineid. CES1, mis on maksa karboksüülesteraas, mõjutab süsteemset kliirensit ja plasmaga kokkupuudet. CES2 kui soolestiku karboksüülesteraasina mõjutab peamiselt suukaudselt manustatud ühendite esimest hüdrolüüsi. Hinnates, kuidas need ensüümid metaboliseerivad kandidaatmolekule, aitab optimeerida ravimi koostamist ja kohaletoimetamist.

Reaktsiooni fenotüpiseerimine CES ensüümidega

Reaktsiooni fenotüpiseerimineon hädavajalik ravimite biotransformatsiooni eest vastutavate täpsete ensüümide määramiseks. Nii CES1 kui ka CES2 osalevad nendes uuringutes sageli nende konkreetse panuse mõistmiseks. Täpne reaktsiooni fenotüüpimine võib teavitada CES1 või CES2 aktiveerimiseks mõeldud eelprodüraitide arengut, võimaldades suunatud ravimi kohaletoimetamist ja paremat biosaadavust.

Teadlased kasutavad ulatusliku reaktsiooni fenotüüpimise läbiviimiseks rekombinantseid CES1 ja CES2 ensüüme, maksa mikrosoome (maksakarboksüülesteraasi aktiivsuse jaoks) ja soolestiku mikrosoome (soolekarboksüülesteraasi aktiivsuse jaoks). Eesmärk on minimeerida varieeruvust ja tagada, et metaboolsed rajad on hästi iseloomustatud.

CES ensüümi inhibeerimine ja ravim - ravimite koostoimed

CES ensüümi inhibeerimineon kasvav mure tänu sellele, et see põhjustab olulist ravimite interaktsiooni. CES1 pärssimine võib kahjustada selle substraatide metabolismi, põhjustades ravimite taset ja toksilisust. Sarnaselt võib CES2 inhibeerimine soolestikus vähendada eelravimit, vähendades terapeutilist efektiivsust.

Paljud prekliinilised ja kliinilised ravimid - Ravimi interaktsiooni uuringud hõlmavad nüüd CES -ensüümide inhibeerimise sõeluuringuid. See aitab ennustada uute keemiliste üksuste farmakokineetilist käitumist ja riski minimeerivate annustamisstrateegiate kavandamisel.

Näiteks metüülfenidaadiga CES1 inhibiitori CO - manustamine võib tõsta aktiivse ravimi plasmakontsentratsioone, tekitades kahjulike mõjude riski. Sarnaselt võib CES2 inhibeerimine kombineeritud keemiaravi ajal häirida irinotekaani aktiveerimist, vähendades selle vähivastast aktiivsust.

Rakendus farmaatsiauuringutes

Karboksüülesteraasi 1 (CES1) ja karboksüülesteraas 2 (CES2) on muutunud tänapäevastes farmaatsiauuringutes hädavajalikeks vahenditeks. Nende tähtsus hõlmab:

• Ravimi metaboolse stabiilsuse ennustamine.
• Reaktsiooni fenotüpiseerimise läbiviimine ensüümide täpseks kaardistamiseks.
• CES ensüümide inhibeerimise hindamine ravimi prognoosimiseks - ravimite koostoimed.
• CESi kavandamine - Aktiveeritud eelravimid paremaks kohaletoimetamiseks.

CES1 roll peamise maksakarboksüülesteraasi ja CES2 kui peamise soolestiku karboksüülesteraasina on hästi loodud nii akadeemilises kui ka tööstuslikus ADME teadusuuringutes. Integreerides CES -i profileerimist ravimite väljatöötamiskahtrisse, saavad teadlased luua turvalisemaid ja tõhusamaid ravimeid.

Järeldus

Kokkuvõtteks võib öelda, et karboksüülesteraas 1 ja karboksüülesteraas 2 on midagi enamat kui lihtsalt metaboolsed ensüümid - need on ravimite toime ja ohutuse kriitilised mõjutajad. Kahekordne keskendumine CES1 (maksakarboksüülesteraasi) ja CES2 (soolekarboksüülesteraas) ravimite metaboolse stabiilsuse, reaktsiooni fenotüübimise, CES ensüümide pärssimise ja ravimite interaktsioonide korral tagavad ravimikandidaadid enne kliiniliste uuringute iseloomustamist. CES -funktsiooni sügav mõistmine ei hõlbusta mitte ainult ratsionaalset ravimite kujundamist, vaid suurendab ka turule sisenevate terapeutiliste ainete edukuse määra.