حمل و نقل و نقش آنها در فارماکولوژی

حمل و نقل و نقش آنها

حمل و نقل ها طبقه گسترده ای از پروتئین های transmembrane هستند که غشای سلولی بسیاری از بافت ها را در بر می گیرند و نقش اساسی در کنترل عبور درون زا (به طور طبیعی در ارگانیسم) و مواد برون زا (خارجی) دارند. این پروتئین های غشایی انتگرال به عنوان دروازه بان های مولکولی برای تنظیم محیط سلولی داخلی با اطمینان از اینکه مواد مغذی ضروری ، متابولیت ها و هورمون ها وارد سلول می شوند ، عمل می کنند ، در حالی که ترکیبات و داروهای سمی ، اغلب در برابر شیب غلظت آنها هستند. در زمینه فارماکولوژی ، "حمل و نقل مواد مخدر" به طور کلی به پروتئین هایی که از مکانیسم های خاص برای جابجایی عوامل درمانی در موانع بیولوژیکی استفاده می کنند ، اشاره می کنند. دو خانواده اصلی بر این فرآیند حاکم هستند: خانواده فوق العاده ATP - اتصال دهنده (ABC) و خانواده حامل املاح (SLC) فوق العاده.

حمل و نقل ABC: ATP - دروازه بانان رانده شده

حمل و نقل ABC حمل و نقل فعال اصلی است که انرژی از هیدرولیز ATP را برای جابجایی طیف گسترده ای از بسترها - مانند یونها ، لیپیدها ، پپتیدها و داروها - غشاهای سلولی آکروس ، حتی در برابر شیب غلظت بالا قرار می دهند. مشخصه این حمل و نقل ها ، نوکلئوتید - حوزه های اتصال بسیار محافظت شده آنها (NBD) است که ATP را به هم متصل می کنند و هیدرولیز می کنند ، و دامنه های متعدد transmembrane آنها (TMD) که یک گذرگاه خاص را ارائه می دهند. عملکرد وابسته به آنها - نه تنها برای حفظ هموستاز سلولی و شرکت در سم زدایی متابولیک بلکه برای کمک به مقاومت در برابر دارو بسیار مهم است. به عنوان مثال ، با استفاده از عوامل شیمی درمانی به طور فعال از سلولهای سرطانی ، آنها غلظت داروهای داخل سلولی را کاهش می دهند ، در نتیجه از کارآیی درمانی کاسته می شوند و منجر به مقاومت چند دارویی می شوند (MDR).

Transporters SLC: سیستم های فعال تسهیل شده و ثانویه

بر خلاف حمل و نقل ABC ، ​​اعضای خانواده حامل املاح (SLC) معمولاً نیازی به هیدرولیز مستقیم ATP ندارند. در عوض ، حمل و نقل SLC بیشتر به عنوان حمل و نقل فعال یا تسهیل شده ثانویه عمل می کند. آنها از شیب های الکتروشیمیایی موجود استفاده می کنند - که اغلب توسط پمپ های یونی تولید می شوند - برای جذب یا رهاسازی بسترهایی مانند گلوکز ، اسیدهای آمینه ، انتقال دهنده های عصبی و یون های مختلف آلی استفاده می کنند. بسیاری از داروها که آبگریز هستند یا از نفوذپذیری غشای منفعل کم برخوردار هستند به این حمل و نقل ها برای ورود سلولی و فعالیت های بعدی بستگی دارد. از آنجا که آنها به جای ATP توسط شیب یون هدایت می شوند ، حمل و نقل SLC به طور معمول وسیله ای بسیار تنظیم شده برای دستیابی به ویژگی های بستر و حمل و نقل جهت دار ارائه می دهد که برای فرآیندهای فیزیولوژیکی و دارویی بسیار مهم است.

جریان مواد مخدر در مقابل جذب: تخصص عملکردی

در طرح کلی حمل و نقل مواد مخدر ، برخی از حمل و نقل های خاص برای جریان مواد مخدر تخصص دارند ، در حالی که برخی دیگر جذب مواد مخدر را تسهیل می کنند. انتقال دهنده های جریان ، عمدتا از خانواده ABC ، ​​از هیدرولیز ATP برای حذف فعال ترکیبات از سلول استفاده می کنند. این عملکرد برای محدود کردن جذب در بافت های سد و برای محافظت از اندام های حساس بسیار مهم است. حمل و نقل جذب ، عمدتاً در خانواده SLC ، داروها و مولکول های درون زا را به سلول تحویل می دهند ، از دسترس بودن فراهمی زیستی آنها و امکان اقدامات دارویی مورد نظر خود را در سایت های هدف اطمینان می دهند. در کنار هم ، عمل هماهنگ حمل و نقل جریان و جذب ، غلظت ، توزیع و از بین بردن پلاسما را تعیین می کند و پروفایل های حذف بسیاری از ترکیبات درمانی را تعیین می کند و از این طریق بر اثربخشی و سمیت تأثیر می گذارد.

حمل و نقل کلیدی و نقش آنها

MDR1 (P - گلیکوپروتئین ، ABCB1)

به عنوان یکی از حمل و نقل گسترده ترین ABC ، ​​MDR1 (که معمولاً به عنوان P - GP شناخته می شود) عمدتاً در بافتهای مانع مانند روده ، کبد و سد خون و مغز (BBB) ​​بیان می شود. P - GP با پمپاژ فعال داروها و زنوبیوتیک های خارج از سلول ، جذب داروهای خوراکی را محدود می کند و از بین بردن سریع سیستم عصبی مرکزی اطمینان می دهد. از نظر بالینی ، بیان بیش از حد P - GP در تومورها نقش مهمی در مقاومت چند دارویی دارد ، چالشی که نیاز به استفاده از استراتژی های درمانی جایگزین یا تجویز همزمان شیمی درمانی دارد که عملکرد آن را مهار می کنند. توانایی P - GP در حمل و نقل طیف گسترده ای از ترکیبات ساختاری نامربوط - از عوامل ضد سرطان گرفته تا آنتی بیوتیک ها - نقش اصلی آن را در فیزیولوژی محافظ و داروسازی نشان می دهد.

BSEP (پمپ صادرات نمک صفراوی ، ABCB11)

BSEP یک حمل و نقل خاص ABC است که برای ترشح مناسب اسیدهای صفراوی از سلولهای کبدی به کانال های صفراوی بسیار حیاتی است. این فرایند برای هضم و جذب چربی های رژیم غذایی و برای حفظ هموستاز اسید صفراوی ضروری است. اختلال در عملکرد BSEP - چه از طریق جهش های ژنتیکی یا مهار ناشی از دارو - می تواند منجر به کلستاز شود ، شرایطی که با اختلال در جریان صفراوی مشخص می شود. بیماریهای کبد کلستاتیک می توانند به سمیت شدید کبدی پیشرفت کنند ، و BSEP را به یک هدف مهم هم برای غربالگری داروهای پتانسیل کبدی و هم برای توسعه درمانی برای درمان شرایط کلستاتیک تبدیل می کند.

BCRP (پروتئین مقاومت به سرطان پستان ، ABCG2)

BCRP یکی دیگر از انتقال دهنده های وابسته به جریان ATP - است که به طور گسترده در بافت هایی مانند جفت ، کبد ، روده و سد خون و مغز بیان می شود. در زمینه مواد مخدر ، BCRP با پمپاژ آنها از سلول ، قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهای درمانی ، از جمله شیمی درمانی و ضد ویروس ها را محدود می کند. محلی سازی استراتژیک آن در بافتهای مانع به محافظت از جنین و مغز در برابر زنوبیوتیک کمک می کند. تغییرات ژنتیکی یا بیان اختلال در BCRP می تواند فراهمی زیستی دارو را تغییر داده و در مقاومت در برابر شیمی درمانی نقش داشته باشد و این امر به یک عامل مهم در پزشکی شخصی و پروفایل فارماکوکینتیک تبدیل شده است.

MATE1/MATE2 - K (پروتئین های اکستروژن چند دارو و سموم)

این حمل و نقل ها بخشی از خانواده SLC هستند و در درجه اول در بافتهای کلیوی و کبدی بیان می شوند. MATE1 و MATE2 - K در رابطه با حمل و نقل کاتیون های آلی واقع در Basolateral (مانند OCT2 در کلیه) کار می کنند تا واسطه دفع داروهای دارای بار مثبت و سموم شوند. این پروتئین ها با اکسترود کردن بسترهای کاتیونی به ادرار یا صفرا ، به حفظ ترخیص کالا از گمرک دارو و به حداقل رساندن سمیت سیستمیک کمک می کنند. یکپارچگی عملکردی آنها برای جلوگیری از تجمع مواد مخدر ضروری است ، که می تواند منجر به عوارض جانبی از جمله سمیت سمی شود.

OATP1B1 (آنیون ارگانیک حمل و نقل پلی پپتید 1B1 ، SLCO1B1)

غالباً بر روی غشای سینوسی سلولهای کبدی بیان شده است ، OATP1B1 یک انتقال دهنده جذب کلیدی است که مسئول ترخیص کالا از گمرک کبدی انواع داروها از جمله استاتین ، آنتی بیوتیک ها و عوامل ضد سرطان است. این حمل و نقل همچنین نقش مهمی در جذب ترکیبات درون زا مانند بیلی روبین ، ترکیبات استروئیدی و هورمونهای تیروئید دارد. انواع مختلف در ژن SLCO1B1 می تواند به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دارو تأثیر بگذارد ، به عنوان مثال ، با تغییر میزان ترخیص کالا از گمرک استاتین ها و افزایش خطر میوپاتی. در نتیجه ، OATP1B1 یک تمرکز اصلی در داروسازی و داروهای شخصی است.

OAT1 (حمل و نقل ارگانیک 1 ، SLC22A6)

OAT1 عمدتاً بر روی غشای پایه سلولهای لوله‌ی پروگزیمال کلیوی بیان شده است و مسئول جذب طیف گسترده ای از آنیونهای آلی از جریان خون است. این بسترها نه تنها متابولیتهای درون زا - مانند نوکلئوتیدهای ادرار و چرخه ای - بلکه ترکیبات برون زا مانند آنتی ویروس ها ، داروهای ضد التهابی غیر - استروئیدی (NSAID) و سموم محیطی را نیز شامل می شوند. تغییرات در عملکرد یا بیان OAT1 می تواند بر فارماکوکینتیک دارو تأثیر بگذارد و به سمیت سمیت ناشی از دارو کمک کند. نقش اصلی حمل و نقل در ترخیص کلیه ، آن را به عنوان یک نشانگر مهم برای پیش بینی و مدیریت واکنش های جانبی دارویی در کلیه تبدیل می کند.

خلاصه و پیامدهای بالینی

با هم ، این حمل و نقل ها شبکه پیچیده ای از فرآیندهای جذب ، توزیع ، متابولیسم و ​​دفع (ADME) را که برای دارو درمانی اساسی است ، ارکستر می کنند. عمل ترکیبی آنها نه تنها بر اثربخشی درمانی و سمیت داروها تأثیر می گذارد بلکه زمینه های فیزیولوژیکی حیاتی را نیز تحت تأثیر قرار می دهد - از تشکیل صفراوی و جذب مواد مغذی تا سم زدایی و ارتباطات بین سازگار. در توسعه دارو ، درک خصوصیات عملکردی و تنوع ژنتیکی این حمل و نقل ها ضروری است. این امر به پیش بینی تعامل دارویی - دارویی ، شخصی سازی رژیم های درمانی و کاهش عوارض جانبی کمک می کند. محققان و پزشکان به طور مداوم برای آشکار کردن مکانیسم های دقیق عمل حمل و نقل ، با هدف غلبه بر چالش هایی مانند مقاومت به چند دارو و آسیب های کبد یا کلیه ناشی از مواد مخدر تلاش می کنند.

واژه‌های کلیدی: ATP - کاست اتصال (ABC) ، حمل و نقل ABC ، ​​حمل و نقل SLC ، وزیکول غشایی ، MDR1 (P - GP) ، BSEP ، BCRP ، MATE2 - K ، OAT1 ، OATP1B1 ، MDCK II ، CACO - 2 ، interance intrancation MATIBORITIONS MASIBORITION ، TRANSPORTORTIONITIONS Transporter ، Transporter. مطالعات ， HEK293 MOCK ، MOCK SLC Transporter