Karboksyylesteraasit (CES) lääkkeen aineenvaihdunnassa: reaktiofenotyyppien määritys ja DDI

Avainsanat: Lääke - Lääkkeen vuorovaikutus (DDI), karboksyylesteraasi 1, karboksyylesteraasi 2, CES1, CES2, maksakarboksyyliesteraasi, suolikarboksyylesteraasi, CES -entsyymin estäminen, lääkkeen metabolinen stabiilisuus, reaktiofenotyyppi.

Iphase -tuote

Esittely

Karboksyylesteraasit (CES) ovat keskeisiä hydrolyyttisiä entsyymejä, jotka osallistuvat laajan esterin metaboliaan - ja amidi - sisältää lääkkeitä. Näistä,Karboksyylesteraasi 1 (CES1)jaKarboksyylesteraasi 2 (CES2)ovat ihmisillä näkyvimpiä. Niiden selkeä kudoksen jakautuminen ja substraattispesifisyys tekevät CES1: stä ja CES2: sta keskeisen lääkkeen aineenvaihdunnan ymmärtämisen kannalta,Huumeiden metabolinen stabiilisuusjaLääke - huumeiden vuorovaikutuksetlääketieteissä.

CES1 ja CES2: rakenteelliset ja toiminnalliset erottelut

Karboksyylesteraasi 1 (CES1) ilmenee voimakkaasti maksassa ja sitä kutsutaan yleisesti nimelläMaksan karboksyylesteraasi. Tämä entsyymi tunnetaan laajasta substraattispesifisyydestään, joka metaboloi lääkkeitä, kuten oseltamiviiri, metyylifenidaatti ja klopidogreeli. Sitä vastoin karboksyylesteraasi 2 (CES2) on runsainta suolistossa, joten sitä kutsutaan useinSuoliston karboksyylesteraasi. CES2: lla on keskeinen rooli syövänvastaisten aineiden, kuten irinotekaanin ja aihiolääkkeiden, kuten kapesitabiinin, aineenvaihduntaan.

CES1: n ja CES2: n differentiaalinen ilmentyminen tekee niistä kriittisiä kohteita ADME: ssä (absorptio, jakautuminen, aineenvaihdunta ja erittyminen) profiloinnissa. Sekä maksakarboksyylesteraasi (CES1) että suolikalkarboksyylesteraasi (CES2) arvioidaan rutiininomaisesti lääkkeen kehityksen varhaisessa vaiheessa.

Rooli lääkkeen metabolisessa stabiilisuudessa

Lääkkeiden metabolinen stabiilisuus on farmakokinetiikan perusta. CES1 ja CES2 vaikuttavat suuresti esterin stabiilisuuteen ja puoliksi - sisältäen terapeuttisia aineita. CES1, joka on maksakarboksyylesteraasi, vaikuttaa systeemiseen puhdistumiseen ja plasmaaltistukseen. CES2 suoliston karboksyylesteraasina vaikuttaa ensisijaisesti suun kautta annettavien yhdisteiden ensimmäiseen - läpäisevään hydrolyysiin. Arviointi, kuinka nämä entsyymit metaboloivat ehdokasmolekyylejä, auttaa optimoimaan lääkkeen formulaatiota ja synnytystä.

Reaktiofenotyyppi CES -entsyymeillä

Reaktiofenotyyppion välttämätöntä lääkkeen biotransformaatiosta vastaavien tarkkojen entsyymien määrittämiseksi. Sekä CES1 että CES2 osallistuvat usein näihin tutkimuksiin niiden erityisten panosten ymmärtämiseksi. Tarkka reaktiofenotyyppien määrittäminen voi tiedottaa CES1: n tai CES2: n aktivointiin suunniteltujen aihiolääkkeiden kehityksestä, mikä mahdollistaa kohdennettujen lääkkeiden toimittamisen ja parantuneen hyötyosuuden.

Tutkijat käyttävät rekombinantti CES1- ja CES2 -entsyymejä, maksamikrosomeja (maksakarboksyyliesteraasiaktiivisuutta) ja suolen mikrosomeja (suolen karboksyyliesteraasiaktiivisuutta varten) kattavan reaktion fenotyyppien suorittamiseen. Tavoitteena on minimoida vaihtelevuus ja varmistaa, että aineenvaihduntareitit ovat hyvin karakterisoituja.

CES -entsyymin estäminen ja lääke - Lääke -vuorovaikutukset

CES -entsyymin estoon kasvava huolenaihe johtuu siitä, että se voi aiheuttaa merkittäviä lääkkeitä - lääkkeiden vuorovaikutuksia. CES1: n estäminen voi heikentää sen substraattien aineenvaihduntaa, mikä johtaa lisääntyneisiin lääkeaineisiin ja toksisuuteen. Samoin CES2: n estäminen suolistossa voi vähentää aihiolääkkeen aktivaatiota vähentäen terapeuttista tehokkuutta.

Monet prekliiniset ja kliiniset lääkkeet - Lääke -vuorovaikutustutkimukset sisältävät nyt CES -entsyymin estämisen seulonnan. Tämä auttaa ennustamaan uusien kemiallisten kokonaisuuksien farmakokineettistä käyttäytymistä ja suunnittelemaan annosstrategioita, jotka minimoivat riskin.

Esimerkiksi CE - CES1 -estäjän antaminen metyylifenidaatilla voi nostaa aktiivisen lääkkeen plasmapitoisuuksia aiheuttaen haittavaikutusten riskin. Samoin CES2: n estäminen yhdistelmäkemoterapian aikana voi häiritä irinotekaanin aktivointia vähentäen sen syövän vastaista aktiivisuutta.

Sovellus lääketutkimuksessa

Karboksyylesteraasi 1 (CES1) ja karboksyylesteraasi 2 (CES2) on tullut välttämättömiä työkaluja nykyaikaisessa lääketutkimuksessa. Heidän merkityksensä kestävät:

• Lääkkeiden metabolisen stabiilisuuden ennustaminen.
• Reaktiofenotyyppien suorittaminen tarkan entsyymin kartoittamiseksi.
• CES -entsyymin estämisen arviointi lääkkeen - Lääkehukeiden vuorovaikutusten ennustamiseksi.
• CES: n suunnittelu - aktivoidut aihiolääkkeet parantamaan toimitusta.

CES1: n rooli ensisijaisena maksakarboksyylesteraasina ja CES2: nä päähenkilön karboksyylesteraasi on hyvin - perustettu sekä akateemiseen että teolliseen ADME -tutkimusympäristöön. Integroimalla CES -profilointi lääkekehitysputkiin, tutkijat voivat luoda turvallisempia ja tehokkaampia lääkkeitä.

Johtopäätös

Yhteenvetona voidaan todeta, että karboksyylesteraasi 1 ja karboksyylesteraasi 2 ovat enemmän kuin vain metabolisia entsyymejä - ne ovat kriittisiä vaikuttajia lääkkeiden vaikutuksesta ja turvallisuudesta. Kaksinkertainen keskittyminen CES1: een (maksakarboksyylesteraasi) ja CES2: een (suolen karboksyylesteraasi) lääkkeen metabolisessa stabiilisuudessa, reaktiofenotyyppien määrittämisessä, CES -entsyymin estämisessä ja lääkkeen - Lääke -vuorovaikutuksissa varmistaa, että lääkeehdokkaat ovat hyvin karakterisoituja ennen kliinisiä tutkimuksia. CES -toiminnan syvä ymmärtäminen ei vain helpota rationaalista lääkkeen suunnittelua, vaan myös parantaa markkinoille tulevien terapeuttisten aineiden onnistumisastetta.