N - nitrosamines: un test Ames amélioré avec le foie de hamster S9

Mots-clés: N - Nitrosamines, NDSRIS, OCDE 471, Test AMES amélioré, Hamster Liver S9, enzymes Cytochrome P450, test de mutation

Produits iphases

N - impuretés nitrosamines

N - nitrosamines (NdSRIS), avec la formule structurelle R1 (r2) n - n = o, sont produites par divers mécanismes, tels que la réaction entre les amines secondaires et l'acide nitreux, l'oxydation tertiaire et l'action des agents vulcanisants en caoutchouc et des oxydes d'azote, des alcool etc. Ils peuvent également être générés pendant la production de médicament. Les NDSRI sont génotoxiques, provoquant des dommages à l'ADN et un cancer, et leur risque n'est pas lié à la dose, et des doses très faibles peuvent causer des dommages. L'Agence internationale pour la recherche sur le cancer (CIRC) a classé une variété de n - nitrosamines comme cancérogènes, avec n - diméthylnitrosamine (NDMA) et n - diéthylnitrosamine (NDEA) dans la catégorie 2A et autres dans la catégorie 2B. Le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) M7 classe le risque de risque de cancérogénicité élevé en tant qu'impuretés de classe I, qui doivent être strictement contrôlés. La cancérogénicité des NDSRI provient de leurs métabolites et, selon l'hypothèse de l'hydroxylation, l'activation des ndSris par des enzymes d'hydroxylation entraîne la formation d'intermédiaires cancérigènes, ce qui conduit à l'alkylation de bases d'ADN et à l'induction du cancer.

Fig.1. Mécanisme de la cancérogénicité de la NDMA

Amélioration du test d'Ames sur le test de génotoxicité des impuretés n - nitrosamines

Depuis sa création en 1975, le test d'Ames, également connu sous le nom de test bactérien de mutation révertrante, est devenu un outil fondamental dans les évaluations génotoxicologiques du dépistage préliminaire des composés pour évaluer leurs propriétés cancérigènes mutagènes et potentielles. Selon les dernières directives publiées par l'Agence européenne des médicaments (EMA), le test AME conventionnel peut ne pas être suffisamment sensible pour détecter le potentiel mutagène de certaines impuretés de N - nitrosamine, en particulier celles telles que la n - nitrosodiméthylamine (NDMA). Par conséquent, leTest AMES amélioré, développé par le National Center for Toxicological Research (NCTR) sous la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), est recommandé comme une alternative plus robuste. Si le test AMES standard donne un résultat positif, la version améliorée n'est pas requise; Cependant, si le résultat est négatif, une évaluation plus approfondie à l'aide du test AMES amélioré est obligatoire. Si le test amélioré renvoie également un résultat négatif, un test de mutagénicité in vivo devient nécessaire, car le potentiel cancérigène de N - nitrosamines ne peut pas être évalué de manière globale par seul tests in vitro. Dans les cas où le test in vivo est négatif, une revue d'experts est essentielle pour interpréter les résultats. Il est important de noter que certaines impuretés de N - nitrosamine peuvent présenter des propriétés non - mutagènes tout en conservant un potentiel cancérogène, nécessitant une attention particulière et une attention spécialisée dans l'évaluation des risques.

Les conditions de test Ames (EAT) améliorées suivantes sont fournies par la FDA

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De plus, iPhase a maintenant développé une série de produits spécialisés dans la recherche in vitro en génotoxicité, tels que le kit de génotoxicité Ames et le kit d'aberration chromosomique in vitro, pour aider nos clients à mener une recherche in vitro en génotoxicologie.

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