Tapassing fan Cytochrome P450 (Cyp450) en UDP - Gluzjuronosyltransferase (UGT)-enzymen yn drug - List fan drugs fan drug - oangeande metaboalyske fenotype en enzym ynhibysje

Key-wurden: drug - Drug-ynteraksje (DDI), Cytochrome P450 (Cyp450 enzymhansferSase (UGT), enz450 enzyme metabolyske stúdzje, Cyp2c8, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4 / 5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• IPhase produsearje

OPMERKING: CYP-ENZYMES wurde normaal brûkt meiNadh Regeneration System/ NadfenPBS
UGT-enzymen wurde normaal brûkt meiUGT-ynkubaasjeysteemen PBS.

Metabolisme spilet in krúsjale rol yn 'e needlot fan drugs, dy't har beskikking beynfloedet yn it heule lichem en dêrmei beynfloedzje doelstelling en ynfloed en ynfloed fan doel. Dit foarkomt foaral yn 'e lever, mar it kin ek foarkomme yn ekstrahepyske organen. Resinte stúdzjes hawwe it bestean en funksjoneel betsjutting iepenbiere fan drugs metabolizing enzymen (DME) yn it brein.Cytochrome P450 enzyme (CYP)enUDP - GLUCURONOSYLTRANSFERASE (UGT) binne ek kaai dielnimmers oan drugsbiotransformaasje binnen it sintrale senuwstelsel (CNS).

• Cytochrome P450 (CYP)

Cytochrome P450 domineart de faze-ik metabolisme (oksidaasje, fermindering, hydrolyse), boekhâlding), ferdield foar mear dan 75% fan 'e drugsmetabolisme. Toets subtypes omfetsje Cyp3a4 (50% medikaasje metabolisme) en Cyp2D6 (20% medicketmetabolisme). CYP konverteart lipofilyske drugs yn Polar Metaboliten, promoasje fan útskaat.

Primêre hepatoCyten binne hepatoseen isolearre fan minske út 'e minske as liver, en binne it foarkar wurden foar medikaasj metabolisme, ûndersyk fanwege har behâld fan yntakt CYP-enzym-aktiviteit en fysiologyske relevânsje en fysiologyske relevânsje en fysiologyske relevânsje. It primêre Hepatocytes-model is it meast aksepteare evaluaasjemodel foar CYP Enzyme-ynduksje fan Yndustry, Acdemia, en regeljouwing ynstânsjes. As sellulêr systeem is minsklik hepatocyt gearstald út nukleêre receptors en ynhibitors, doel genais en promotors, lykas de lilkens fan 'e liver en kin effektyf simulearje de ynduksje fan drugs en har metaboliten.

• UDP - GLUCURONOSYLTRANSFERASE (UGT)

UDP - Gluzjuronosyltransfers is in primêre faze ⅱ-enzym dat brûkt wurdt, as in sûkerproef oan Katalysearje de bining fan glucuronyske soeren mei eksogeaze stoffen en polêre groepen, dy't syn klaring befoarderet, befoarderje, it befoarderjen fan syn klaring. Minsklike UGT wurdt breed ferspraat en útdrukt yn tissues lykas de lever, lyts darm, nier, mage, en longen. De lever is it haadorgaan yn it minsklik lichem dat glucuronyske soere tafersjoch op 'e binde reaksjes ûndergiet, en de measte UGT-subtypen wurde útdrukt yn' e lever. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, en UGT2A1 wurde ferdield yn ekstrahepatyske soere acid-acid-reaksje dy't yn Extrahepatyske tissue dy't foaral besibbe binne oan 'e opname en útskaat fan drugs.

• Key-applikaasjes yn drugsûntwikkeling

Yn 'e kardmodel fan Vitro Screening: Cyp of UGT-mikrosjes / primêre hepato's wurde brûkt foar leveransiers foar leveransiers om it metabolyske tariven te evaluearjen, en evaluearje fan kandidaat drugs (lykas SPY3A4 ynhibysje eksperiminten). Mei help fan Gen-bewurke sellen om klinyske metabolike ferskillen te foarsizzen.

Drug - Drug-ynteraksje (DDI)Stúdzje: Fiere SPI-ynhibysje eksperiminten om te detektearjen as kandidaat drugs ynhibit CYP-enzysjes (lykas CYP3C9) en foarsizze Clinical DDI-risiko. Fiere IGT-ynhibysje-eksperiminten foar ynhibysje om it effekt fan drugs te evaluearjen op UGT-aktiviteit. It ynduksje-effekt fan drugs sette op Cyp / UGT fia primêre hepatoCyten analyse.

Untwikkeling fan metoaden Biologyske analyse-metoaden: De stúdzje fan CYP en UGT-enzymen spilet in krityske rol yn Bioaanalytyske metoadeûntwikkeling en validaasje foar drugs metabolisme en farmakokinetik (DPPK) stúdzjes. Brûk Biologyske matriks dy't CYP / UGT METABOLITES befetsje (lykas gile en plasma) foar matrix-effekt Evaluaasje, optimalisearje LC - MS / MS-metoaden, en foarkomme Ion-ynhibysje / ferbetteringspekten foarôf.

Genetysk polymorphisme Undersyk: UGT1A1 en oare genen dy't UGT-enzyme-útdrukking behearskje binne wichtige genen belutsen by minsklike metabolike syklusen. Mei de ûntwikkeling fan Pharmacogenomics is it te finen dat har genetyske polymorfisme is relatearre oan bepaalde nivo's fan drugs, dy't yn beurt beynfloedet it foarkommen, ûntwikkeling en behanneling fan sykten en in protte oare aspekten.

Stúdzje oer soarten ferskillen: Fergelykje de ferskillen yn CYP-enzyme-aktiviteit fan primêre hepatokten, lykas minsken, rotten, en de oergongstrategy fan preclinysk nei klinysk gebrûk.

• Enzyme ynhibysje

CYP ENZYME BEDICHTENEnzyme ynhibysjeFerwiist nei it ferskynsel wêr't bepaalde ferbiningen de aktiviteit fan bepaalde geselligens kin ynhibearje, resultearje, resultearren yn fertrage klaringsprizen, en ferhege bleaune drugs as brûkt yn kombinaasje, dêrtroch in feiligensgefaar. Neffens de ferskillende meganismen fan ynhibysje, it ynhibearjende effekt fan drugs op Cyp450-enzymen kinne wurde ferdield yn omkeard yn omhibele ynhibysje en tiid - ôfhinklike ynhibysje (TDI). Tiid ôfhinklike ynhibysje, ek wol irreversibele ynhibysje neamd, ferwiist yn 't algemien nei de foarming fan in kandidaat drugs en in CYP-enzym troch kavelsintige bannen, wat resulteart yn unreversibele enzym ynaktivaasje. It ynhibearjende effekt fan 'e ynhibitor op' e Enzym ferdwynt net direkt nei't de ynhibitor wurdt ferwidere, mar Tiid eksposearret - ôfhinklike skaaimerken.

• Cyp450 Enzyme metabolike fenotypestúdzje

Op it stuit binne d'r trije wichtichste metoaden foar it identifisearjen fan it enzyme-metabolike fenotype fan Cyp450: Selektive metoade foar ynhibysje, recombinant minsklike metoade foar Cyp450 IsoEnzyme-metoade, en korrelaasjetalyse-metoade. Selektive metoade foar ynhibysje kin wurde ferdield yn Gemiddelde metoade foar ynhibysje en antibody ynhibysje. It giet om de metabolike aktiviteit te mjitten fan manglike leveromen op drugs mei en sûnder in searje ynhibityske seleksje fan Cyp450 en antwurd dat subtiveren yn 'e minsklike leveringsperintaazje berekkenje, en nim de CYP450 ENZYM METABOLIC FENOTYPE. Under har is gemyske ynhibysje-metoade breed brûkt fanwege syn ienfâldige operaasje en lege kosten.

• Konklúzje

CYP-enzymen en ugt-enzymen, as de kearn enzyme-systemen fan drugsmetabolisme, dominearje faze, fermindering) en faze), djip beynfloedzje de effektiviteit, toxicised, toxicised, toxicised, toxicised, toxisjed, toxicised, tosken, toxicised, toxisjed, toxicised, schattelijk voordigen gebruik van drugs. Subtypes lykas CYP3A4 en CYP2D6, tegearre mei enzymen lykas UGT1A1 en UGT2B7, foarmje in kompleks metabolysk netwurk. Harren aktiviteit ferskillen (lykas gen symymorfisme en soarten spesifisiteit) kinne akkuraat analysearre wurde fia primêre hepatoCytmodellen en lc - MS / MS-technology, it leverjen fan wichtige gegevensstipe foar drugsûntwikkeling.

Referinsje

Zhang, M., Rottschäfer, V., & CM De Lange, E. (2024). De potensjele ynfloed fan CYP- en UGT-drug - Metabolizing Enzymen op harsens foar harsens foar harsens. Drugs metabolism beoordelingen, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., en Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) en UDP - GLUCURONOSYLTSERASE (UGT)-enzymen: rol yn drugs metabolisme, polymorfisme, en identifikaasje fan har belutsenens by drugsmetabolisme. Yn Foarútgong yn farmaseutyske en biomedyske analyse (Vol. 6, pp. 295 - 336). Oars.