Réitigh iPhase do Thaighde Meitibileachta In Vitro Drugaí siRNA

Réitigh iPhase do Thaighde Meitibileachta In Vitro Drugaí siRNA

Tá drugaí aigéid núicléasaigh, mar gheall ar a saintréithe teicneolaíochta uathúla, mar fhócas ar fhorbairt drugaí nua le blianta beaga anuas. I measc na ndrugaí aigéid núicléasaigh tá RNA beag (siRNA), oligonucleotides antisense (ASO), microRNA (miRNA), RNA gníomhachtaithe beag (Sarna), teachtaire RNA (mRNA), aptamers, agus antasubstaint - Ina measc seo, baineadh úsáid fhorleathan as drugaí siRNA, mar áit i dtaighde agus i bhforbairt drugaí aigéid núicléasaigh, i bhforbairt drugaí nua mar gheall ar a n -éifeachtúlacht ard -tosta géine, fo -iarsmaí inrialaithe, agus sintéis éasca. Táthar ag súil go mbeidh siad ar na drugaí is bisiúla le haghaidh forbairt drugaí nua tar éis móilíní beaga agus drugaí antasubstainte.

1. 1. Léargais mheicniúla ar ghníomh drugaí siRNA

Is éard atá i gceist le RNA beag (siRNA), dá ngairtear RNA tosta, RNA cur isteach gearr, nó RNA neamh -chódaithe, móilíní gearra RNA sáinnithe 21-25 péirí bonn de ghnáth. Ar shintéis, téann siRNA isteach sa chill trí endocytosis. Éalaíonn codán den siRNA díghrádú lysosomal agus téann sé isteach sa chíteaplasma, áit a bhfuil sé corpraithe sa choimpléasc tosta RNA (RISC). Laistigh den RISC, scaoileann an siRNA isteach i dhá shnáithe aonair: an Sense Strand agus an Snáithe Antisense. Tá an Sense Strand díghrádaithe go tapa sa chíteaplasma, agus cuirtear an RISC, atá ceangailte leis an snáithe antisense, i ngníomh. Ansin cuireann an coimpléasc ceangal go roghnach leis an sprioc mRNA, ag éascú a scoilteachta agus a dhíghrádú ina dhiaidh sin. Mar thoradh ar dhíghrádú mRNA, laghdaítear go suntasach leibhéal léirithe an ghéin sprice, agus mar thoradh air sin tost géine agus toirmeasc ar aistriúchán próitéine.

1. 2. Straitéis taighde meitibileachta drugaí siRNA

In vivo, déantar drugaí siRNA a mheitibiliú go príomha ag núicléasaigh agus exonucleases atá i láthair i bplasma agus i bhfíocháin, seachas trí einsímí meitibileacha chéim I agus II san ae. Tar éis modhnuithe struchtúracha, léirítear meitibileacht laghdaithe i sruth na fola faoi láthair ar dhrugaí siRNA a mhargaítear faoi láthair. Go hiondúil, glacann an t -ae formhór na ndrugaí siRNA go tapa, agus scaiptear codán níos lú ar fhíocháin eile, áit a ndéantar iad a mheitibiliú ina dhiaidh sin ag núicléasaigh san ae nó fíocháin eile. Maidir le staidéir mheitibileachta in vivo ar dhrugaí siRNA, is iondúil go n -aithnítear agus go ndéantar anailís chainníochtúil ar tháirgí meitibileacha i bplasma, fual, feces, agus fíocháin sprice (amhail an t -ae nó na duáin) ó mhúnlaí ainmhithe.

Mar sin féin, le linn na gcéimeanna luatha d'fhorbairt drugaí, cruthaíonn an líon mór comhdhúile, na hamlínte turgnamhacha leathnaithe, agus na costais arda a bhaineann le staidéir in vivo dúshláin shuntasacha do scagthástáil cumaisc mhóra - Mar thoradh air sin, tá tábhacht ar leith ag baint le staidéir mheitibileachta in vitro le linn chéim luath -scagtha d'fhorbairt drugaí siRNA. Tugann na staidéir seo buntáistí suntasacha, amhail tréchur ard agus timthriallta turgnamhacha níos giorra, ar féidir leo feabhas suntasach a chur ar éifeachtúlacht scagthástáil drugaí siRNA.

Tábla 1: Córais taighde meitibileachta in vitro do dhrugaí siRNA

1. 3. Táirgí ábhartha iPhase