Carboxilesterases (CES) no metabolismo das drogas: fenotipado de reacción e DDI

Palabras clave: medicamento - Interacción do medicamento (DDI), carboxilesterase 1, carboxilesterase 2, CES1, CES2, carboxilesterase hepática, carboxilesterase intestinal, inhibición do encima CES, estabilidade metabólica do medicamento, fenotipado de reacción.

Produto IPHase

Introdución

As carboxilesterases (CES) son enzimas hidrolíticas clave implicadas no metabolismo dunha ampla gama de éster - e amida - que contén drogas. Entre estes,Carboxilesterase 1 (CES1)eCarboxilesterase 2 (CES2)son os máis destacados en humanos. A súa distribución distinta de tecidos e a especificidade do substrato fan que CES1 e CES2 sexan centrais para a comprensión do metabolismo das drogas,Estabilidade metabólica da droga, eDrogas - Interaccións de drogasen ciencias farmacéuticas.

CES1 e CES2: distincións estruturais e funcionais

A carboxilesterase 1 (CES1) está moi expresada no fígado e adoita denominarseCarboxilesterase do fígado. Este encima é coñecido pola súa ampla especificidade do substrato, medicamentos metabolizantes como oseltamivir, metilfenidato e clopidogrel. En contraste, a carboxilesterase 2 (CES2) é máis abundante no intestino, polo que a miúdo chámaseCarboxilesterase intestinal. O CES2 xoga un papel fundamental no metabolismo de axentes anticanceríxenos como Irinotecan e produtores como a capecitabina.

A expresión diferencial de CES1 e CES2 convérteos en obxectivos críticos no perfil de ADME (absorción, distribución, metabolismo e excreción). Tanto a carboxilesterase hepática (CES1) como a carboxilesterase intestinal (CES2) son avaliadas habitualmente durante as primeiras etapas do desenvolvemento de drogas.

Papel na estabilidade metabólica da droga

A estabilidade metabólica dos medicamentos é un aspecto fundamental da farmacocinética. CES1 e CES2 inflúen enormemente na estabilidade e a metade - Vida do éster - que conteñen axentes terapéuticos. CES1, ao ser unha carboxilesterase hepática, afecta á depuración sistémica e á exposición ao plasma. A CES2, como carboxilesterase intestinal, afecta principalmente á primeira hidrólise de paso dos compostos administrados por vía oral. Avaliar como estes encimas metabolizan as moléculas candidatas axuda a optimizar a formulación e a entrega de drogas.

Fenotipado de reacción con encimas CES

Fenotipado de reaccióné esencial para determinar os encimas exactos responsables da biotransformación de drogas. Tanto CES1 como CES2 están frecuentemente implicados nestes estudos para comprender as súas contribucións específicas. O fenotipado de reacción preciso pode informar o desenvolvemento de produtores deseñados para a activación por CES1 ou CES2, permitindo a entrega de fármacos dirixida e a biodisponibilidade mellorada.

Os investigadores usan encimas CES1 e CES2 recombinantes, microsomas hepáticos (para a actividade de carboxilesterase hepática) e microsomas intestinais (para a actividade da carboxilesterase intestinal) para realizar un fenotipado de reacción integral. O obxectivo é minimizar a variabilidade e asegurarse de que as vías metabólicas estean ben caracterizadas.

CES Enzima Inhibición e medicamento - Interaccións de drogas

Inhibición da encima CESé unha preocupación crecente debido ao seu potencial de causar interaccións significativas de drogas. A inhibición de CES1 pode prexudicar o metabolismo dos seus substratos, dando lugar a un aumento dos niveis de drogas e á toxicidade. Do mesmo xeito, a inhibición do CES2 no intestino pode reducir a activación de prodrutos, reducindo a eficacia terapéutica.

Moitos medicamentos preclínicos e clínicos - Os estudos de interacción con drogas inclúen agora o cribado para a inhibición da enzima CES. Isto axuda a predicir o comportamento farmacocinético de novas entidades químicas e a deseñar estratexias de dosificación que minimicen o risco.

Por exemplo, a administración dun inhibidor de CES1 con metilfenidato pode elevar as concentracións plasmáticas do medicamento activo, supoñendo un risco de efectos adversos. Do mesmo xeito, a inhibición de CES2 durante a quimioterapia combinada pode interferir na activación de Irinotecan, reducindo a súa actividade anticanceríxena.

Aplicación en investigación farmacéutica

A carboxilesterase 1 (CES1) e a carboxilesterase 2 (CES2) convertéronse en ferramentas indispensables na investigación farmacéutica moderna. A súa importancia abrangue:

• Predicir a estabilidade metabólica dos medicamentos.
• Realización de fenotipado de reacción para un mapeo de enzimas preciso.
• Avaliar a inhibición da enzima CES para predicir as interaccións medicamentosas -
• Deseñar CES - Prodrogs activados para a entrega mellorada.

O papel do CES1 como a carboxilesterase do fígado primario e a CES2 como a principal carboxilesterase intestinal está ben establecida en escenarios de investigación académicos e industriais ADME. Ao integrar o perfilado de CES en canalizacións de desenvolvemento de drogas, os científicos poden crear medicamentos máis seguros e eficaces.

Conclusión

En conclusión, a carboxilesterase 1 e a carboxilesterase 2 son máis que só enzimas metabólicas: son influenciadores críticos da acción e seguridade das drogas. O dobre foco na CES1 (carboxilesterase hepática) e CES2 (carboxilesterase intestinal) na estabilidade metabólica dos fármacos, fenotipado de reacción, inhibición da enzima CES e as interaccións fármacas - medicamentos asegura que os candidatos a fármacos están ben caracterizados antes dos ensaios clínicos. Unha comprensión profunda da función CES non só facilita o deseño racional de drogas, senón que tamén mellora a taxa de éxito dos axentes terapéuticos que entran no mercado.